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Farmaci antiproteinurici / antipertensivi per l’insufficienza renale cronica

05/05/2017

L’insufficienza renale cronica (IRC o CKD in inglese)(a) è una condizione patologica caratterizzata dalla diminuzione graduale e irreversibile della funzionalità renale il cui decorso può solo essere controllato e rallentato: a questo scopo la terapia consiste nella somministrazione di farmaci antipertensivi con effetto antiproteinurico, su una dieta specifica a basso contenuto di sodio e fosforo e/o con l’introduzione di chelanti. In questa nota ci si focalizza sulle due classi di farmaci (su prescrizione) normalmente impiegati in questi casi: gli ACE inibitori (ACEI, es. Fortekor®) e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o sartani (ARB, es. Semintra®) che entrambi agiscono sul Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS) ma con meccanismi d’azione diversi.

Tutte le evidenze scientifiche disponibili dimostrano che l’utilizzo di ACEI e ARB sono utili nel controllo della proteinuria, dell’ipertensione, nel miglioramento delle condizioni di vita e/o nel rallentamento del decorso della malattia renale con minimi o nulli effetti avversi. Secondo alcuni studi gli ARB presentano una certa superiorità rispetto agli ACEI.

L’ipertensione è quel fenomeno per cui la pressione sanguigna (BP) si mantiene costantemente sopra i valori normali (sistolica >= 150, diastolica >= 95 mmHg)(b) causando un danno agli organi bersaglio (Target-Organ Damage - TOD) che sono primariamente i reni, gli occhi, il cervello e il cuore/sistema vascolare. Si ha ipertensione secondaria quando si è in presenza di una sottostante condizione patologica che ne è causa (es. glomerulonefrite, sindrome di Cushing, feocromocitoma, iperaldosteronismo, ecc.) mentre si parla di ipertensione idiopatica o primaria in assenza di una causa evidente anche se ciò può nascondere una delle condizioni sopraindicate in stadio subclinico.
La presenza di un danno renale può a sua volta essere causa di ipertensione(c) per sovraccarico di volume, attivazione del RAAS, ecc. per cui il controllo della BP è un elemento essenziale nel trattamento delle patologie renali.

La proteinuria è quel fenomeno per cui si riscontra una persistente ed eccessiva presenza di proteine nelle urine. Quando la causa della proteinuria è renale (può anche essere di origine pre o post-renale(d)) significa che si è in presenza di una permeabilità patologica dei glomeruli (es. glomerulonefrite) e/o di un mancato riassorbimento da parte della componente tubulo-interstiziale del nefrone (es. sindrome di Fanconi, rara nel gatto). La proteinuria (e))si misura con uno specifico esame detto UP/C o Pu/Cu ed esprime il rapporto tra proteine e creatinina urinaria. Nel gatto questo valore deve essere inferiore a 0.4((e)). E' possibile inoltre eseguire un esame detto SDS-AGE o elettroforesi urinaria che offre una certa possibilità di distinguere tra i diversi tipi di proteinuria(f)) e quindi di suggerire una indicazione sulla possibile origine del danno.

Gli ACEI e gli ARB agiscono in modalità diversa su un fondamentale meccanismo di controllo della pressione detto RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System). In estrema sintesi gli ACEI prevengono la formazione di un vasocostrittore (Angiotensina II), mentre gli ARB ne bloccano i recettori (AT1).
A differenza di altre classi di farmaci antipertensivi che agiscono su diversi meccanismi di regolazione della pressione (CCB, betabloccanti, ecc.) agendo sul RAAS si incide in particolare sulla pressione interna al glomerulo renale(g)(h) (si aumenta la vasodilatazione delle arteriole efferenti) contenendo in tal modo la progressione del danno renale e la proteinuria(i).

In umana gli ACEI(j) e gli ARB(k) vengono usati correntemente per il trattamento della proteinuria e dell’ipertensione su pazienti con patologia renale di origine diabetica o non diabetica.

L’Angiotensina II (Ang II) induce l’ipertensione in diversi modi: causa vasocostrizione agendo sulla muscolatura liscia vascolare e modulando la secrezione di noradrenalina da parte del sistema simpatico (azione sui recettori adrenergici alfa1 e alfa2); stimola la secrezione di aldosterone che provoca la ritenzione di sodio e acqua con conseguente aumento delle volemia e ha anche effetti sulla proliferazione cellulare della muscolatura liscia dei vasi concorrendo anche per questa via all’aumento delle resistenza sistemica arteriolare. Inoltre risulta che l’Ang II abbia un ruolo nell’attivare processi infiammatori e fibrotici(l).

L’Ang II esplica i suoi effetti interagendo con due recettori presenti nell’endotelio dei vasi e in diversi altri tessuti: gli AT1, sui quali agiscono selettivamente gli ARB sono responsabili degli effetti vasocostrittivi e proliferativi e gli AT2 che, sebbene la loro funzione non sia del tutto chiarita, producono effetti opposti: vasodilatatori e antiproliferativi. Sebbene non sia ancora del tutto dimostrato pare che il blocco degli AT1 favorisca il legame dell’Ang II con gli AT2 inducendo gli effetti voluti. Infine, il blocco degli AT1 presenti sulle surrenali ha anche un effetto positivo nel contenere il rilascio di aldosterone e catecolamine.

In apparenza ACEI e ARB dovrebbero avere effetti analoghi in quanto i primi bloccano la produzione di Ang II e i secondi ne bloccano l’azione a valle. Si è però dimostrato che esistono altre vie di formazione dell’Ang II oltre a quella classica mediata dagli ACE (detta “ACE escape”) attraverso l’azione di alcuni enzimi, in particolar modo le chimasi, ed altri che portano alla formazione di Ang II per una via non ACE-dipendente: questo fenomeno è specialmente evidente nei trattamenti prolungati e in presenza di problemi cardiaci(m).

Inoltre, l’ACE ha anche l’effetto di degradare la bradichinina che è una sostanza con effetti vasodilatatori. Recenti studi(n) tendono ad ipotizzare che gli effetti cardioprotettivi dei ACEI siano da attribuire alla maggiore espressione di bradichinina (in conseguenza dell’inibizione degli ACE che la degradano) più ancora che non al contenimento dell’Ang II.

Il doppio blocco del RAAS, ottenibile dalla combinazione di ACEI e ARB o di ACEI e inibitori diretti della renina si è dimostrato non portare effetti positivi a livello renale e cardiovascolare ma anzi a predisporre i pazienti a gravi effetti avversi(o).

Studi sui gatti

Uno studio prospettico randomizzato multicentrico(p) non recentissimo confrontava la sopravvivenza e la riduzione della proteinuria in gatti con IRC trattati con placebo e con benazepril, un ACEI. Nonostante lo studio presentasse alcuni limiti (eterogeneità del campione, carenze nelle misurazioni di BP e urine in corso di trial, ecc.) , gli autori hanno comunque dimostrato una riduzione della proteinuria nei gatti trattati con benazepril, in accordo con precedenti studi sperimentali e gli studi clinici in campo umano. Mentre un altro studio randomizzato(q) condotto sempre su gatti con IRC, ha dimostrato come i gatti in terapia con benazepril, rispetto al pacebo, presentassero un miglioramento statisticamente significativo della proteinuiria ma non della creatinina; tuttavia in questo studio non era stata valutata l’azione sulla pressione.

L’azione antiproteinurica di questi farmaci si svolge tramite il loro effetto sulla pressione intraglomerulare e conseguente miglioramento della capacità di filtrazione del glomerulo stesso.
Da uno studio sperimentale(r) condotto su gatti sani focalizzato nel verificare eventuali effetti avversi (insufficienza renale acuta) derivanti dalla somministrazione combinata di ACEI, FANS e diuretici (furosemide), si è visto come la combinazione di benezapril e robenacoxid (Onsior®) non era associata a danno renale. Da questo studio si evince infatti come la combinazione di ACEI con FANS aumentava la capacità di filtrazione renale e quindi la GFR, risultato opposto a quello osservato con l’aggiunta del diuretico in cui la filtrazione renale diminuiva; da ricordare che lo studio si riferisce a gatti sani e quindi non è automaticamente trasferibile a gatti malati.

Un altro studio prospettico randomizzato multicentrico(s) ha dimostrato invece una maggiore efficacia del telmisartan (ARB) rispetto al benazepril (ACEI) nella riduzione della proteinuria. Lo studio ha coinvolto oltre 200 gatti di proprietà seguiti in una cinquantina di centri in diversi paesi europei. Tutti i soggetti inclusi nello studio presentavano insufficienza renale cronica (stadio 2-3, classificazione IRIS), moderata ipertensione e senza altre patologie concomitanti. Di questi gatti la metà di loro è stata trattata con benazepril, mentre l’altra con telmisartan. Lo studio ha evidenziato una effetto superiore del telmisartan sulla proteinuria se paragonato a quello del benazepril; non sono state rilevate significative variazioni dei valori pressori rispetto al punto di partenza né altri discostamenti in termini di mortalità, effetti avversi, parametri ematologici e biochimici.

Per quanto riguarda ancora benazepril e telmisartan, uno studio sperimentale ha dimostrato la maggiore efficacia del telmisartan nel controllo della BP rispetto al benazepril(t) Lo studio ha coinvolto 6 gatti sani cui è stato impiantato chirurgicamente un trasduttore per la misurazione della pressione nell’arteria femorale. I gatti venivano pretrattati con la somministrazione alternata di placebo, benazepril, telmisartan e altri sartani, alla quale seguiva la somministrazione di un bolo di Ang II per indurre un innalzamento di pressione e valutare l’efficacia dei diversi farmaci. Alla dose raccomandata (1mg/kg) di telmisartan si è evidenziato una riduzione della pressione sistolica di 10 mmHg e 5 mmHg se confrontati rispettivamente con quella registrata con placebo e con benazepril. Anche la frequenza cardiaca veniva influenzata mostrando un aumento dei battiti cardiaci di 20 battiti/min col telmisartan e di circa 10 con il benazepril.
Da notare che si tratta di uno studio sperimentale e che i dati emersi non possono essere presi a riferimento per valutare una analoga rispondenza nella clinica.

Maggiori informazioni sull’insufficienza renale cronica sono reperibili sul sito IRIS International Renal Interest Society
Altri articoli e siti di interesse sull’argomento:

Funzioni e fisiologia del rene

Il compito principale dei reni è quello di filtrare il sangue eliminando da esso sostanze inutili e dannose e di mantenere l’equilibrio omeostatico(1) regolando la volemia (il volume del sangue circolante), la pressione sanguigna, il bilancio elettrolitico e acido-base(2); tutte queste funzioni vengono svolte dai reni e dalle ghiandole ad essi correlate (surrenali) attraverso l’azione di alcuni ormoni (renina, aldosterone, ADH). I reni inoltre sono coinvolti anche nella produzione dei globuli rossi attraverso la produzione di eritropoietina e nel metabolismo della vitamina D (che interviene a sua volta nell’omeostasi di calcio e fosforo assieme al paratormone - secreto dalla paratiroide - e alla calcitonina – secreta dalle cellule parafollicolari della tiroide).
L’unità funzionale del rene è il nefrone costituito da una componente glomerulare che provvede alla filtrazione e da una componente tubulare in cui acqua e altri soluti vengono in parte riassorbiti ed in parte escreti con l’urina.

La componente glomerulare (corpuscolo del Malpighi) è costituita da una struttura di capillari semipermeabili racchiusi in una sacca (capsula di Bowman) in cui si raccoglie il filtrato (preurina) e da cui diparte il tubulo contorto prossimale. Il sangue entra nel glomerulo attraverso l’arteriola afferente, subisce un processo di filtrazione passiva (per effetto della pressione idrostatica) attraverso tre strati cellulari (endotelio capillare, lamina basale e podociti) trattenendo una parte dei liquidi, le cellule ematiche e le molecole di maggiore dimensione (quelle con massa maggiore di circa 60 KDa, cioè gran parte delle proteine). La preurina raccolta nella capsula di Bowman inizia il percorso attraverso il tubulo contorto prossimale, l’ansa di Henle (discendente ed ascendente) e il tubulo contorto distale. L’arteriola efferente (in uscita dal glomerulo) si suddivide nel reticolo dei capillari peritubulari che avvolgono le diverse porzioni del tubulo e dell’ansa dove una parte del liquido e dei soluti (es. glucosio) ritornano nel flusso sanguigno mentre i prodotti di scarto che andranno a formare l’urina, dal tubolo distale e attraverso i dotti collettori raggiungono le pelvi (o bacinetto) cui dipartono gli ureteri che sfociano nella vescica.

Di particolare interesse in questo contesto vanno ricordate le cellule iuxtaglomerulari e quelle della macula densa che svolgono un ruolo essenziale nel RAAS. Le cellule iuxtaglomerulari, collocate nella parte terminale dell’arteriola afferente in prossimità del glomerulo, sono in grado di rilevare la pressione arteriosa tramite barocettori e hanno la capacità di secernere renina in conseguenza di un abbassamento della pressione. Le cellule della macula densa costituiscono l’epitelio interno del tratto iniziale del tubulo distale prossimale, hanno capacità chemocettive (rilevano la concentrazione di sodio e cloro) e comunicano per via paracrina con le cellule iuxtaglomerulari quando rilevano un abbassamento della concentrazione di ioni di sodio.

Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS)

Il RAAS è un meccanismo ormonale che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della volemia e della resistenza vascolare: fattori che a loro volta influenzano l’output cardiaco e la pressione arteriosa.
Tutto comincia da una glicoproteina prodotta principalmente dal fegato detta angiotensinogeno che di per sé è inattiva. Sottoposta all’azione proteolitica della renina, secreta dalle cellule iuxtaglomerulari del rene, si trasforma in Angiotensina I, anch’essa inattiva. La trasformazione dell’ Angiotensina I (Ang I) ad Angiotensina II (Ang II), la forma attiva, avviene invece per opera dell’ Angiotensin Converting Enzime – ACE, prodotto principalmente nell’endotelio dei capillari polmonari. L’azione dell’Ang II è rivolta principalmente al mantenimento della pressione arteriosa e della volemia.
La secrezione di renina che innesca il meccanismo avviene in seguito a uno stimolo del sistema simpatico, ad una ipotensione rilevata dalle stesse cellule iuxtaglomerulari e dall’azione paracrina (tramite delle prostaglandine(3)) ad opera delle cellule della macula densa in risposta alla rilevazione di una riduzione degli ioni di sodio.

Sempre per grandi linee, l’Ang II agisce in modo diretto stimolando la vasocostrizione e in modo indiretto stimolando la secrezione di altri ormoni (aldosterone e ADH) che agiscono sulla volemia. L’effetto diretto dell’Ang II sulla BP è dovuto alla vasocostrizione mediata dai recettori endoteliali AT1 mentre i principali effetti indiretti sono dovuti all’azione dell’aldosterone che promuove la ritenzione di sodio e acqua e alla vasopressina (o ormone antidiuretico – ADH) che a sua volta riduce la produzione di urine agendo in tal modo sulla volemia.
L’aldosterone è un mineralcorticoide (una classe degli ormoni steroidei) che è secreto dalla corticale delle ghiandole surrenali(4) il cui rilascio è influenzato primariamente dal livello di potassio (iperkaliemia), dall’azione dell’Ang II e in misura minore dall’ACTH(5); è responsabile dell’omeostasi del sodio (a livello di riassorbimento tubulare ma anche del colon e delle ghiandole salivari), regola il bilancio elettrolitico e influenza la pressione. Il suo antagonista è costituito dal fattore natriuretico atriale (o atriopeptina), un peptide secreto dai miociti del cuore in risposta ad un elevato volume plasmatico che provoca un aumento della diuresi e dell’escrezione di sodio a livello renale.

La vasopressina o ormone antidiuretico (ADH) è secreto a livello del portale ipotalamo-ipofisario (neuroipofisi nello specifico) e agisce sia come vasocostrittore che per il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli distali e dei dotti collettori dei nefroni. Un basso livello di questo ormone è causa del diabete insipido che comporta principalmente una marcata poliuria e conseguente polidipsia.
Le funzioni dell’Ang II non si limitano però alla vasocostrizione, allo stimolo della produzione di aldosterone e al rilascio di ADH che hanno effetti sulla volemia e quindi sulla pressione arteriosa ma agisce anche come stimolo del centro della sete nel cervello(6) e induce il rilascio delle catecolamine(7) che anch’esse hanno un effetto ipertensivo. Le catecolamine (adrenalina, noradrenalina e dopamina) sono ormoni che agiscono principalmente in risposta a condizioni di stress e sono secrete dalla midollare delle ghiandole surrenali ma anche dalle fibre postgangliari del sistema nervoso simpatico svolgendo quindi un ruolo come neurotrasmettitori. Le catecolamine agiscono principalmente come broncodilatatori, vasocostrittori, aumentano il livello di glucosio nel sangue ed accelerano il battito cardiaco; l’adrenalina ad esempio viene usata in caso di shock ipotensivo.

Pressione sanguigna

La pressione sanguigna subisce continui adattamenti in risposta ad una varietà di condizioni generali e particolari (temperatura alta/bassa, stress, attività/riposo, condizione di pericolo - fight and flight, attività digestiva, ecc.) che comportano la necessità di un diverso apporto di ossigeno e nutrienti all’organismo nel suo complesso e/o in particolari distretti. La pressione sanguigna viene controllata attraverso la regolazione dell’attività cardiaca (gittata e frequenza del battito), della resistenza vascolare (vasocostrizione/dilatazione) e della volemia ad opera dei reni (volume del sangue, ritenzione/escrezione di liquidi e soluti).
Poiché la BP necessita di aggiustamenti, anche importanti nel breve, medio e lungo termine si rendono necessari diversi meccanismi di feedback. Schematizzando, la risposta a breve/brevissimo termine (secondi, minuti) è attivata da barocettori, chemocettori e volocettori(8) con attivazione di meccanismi compensatori come vasocostrizione, accelerazione del battito cardiaco, ecc. La risposta a medio termine (ore) è mediata principalmente da una risposta endocrina (catecolamine, ADH, peptide natriuretico(9)). La risposta a medio e lungo termine (giorni) è essenzialmente demandata al RAAS e al controllo della diuresi.

Come di può intuire il complesso dei meccanismi che regolano la BP coinvolgono, oltre al cuore e al sistema vascolare nel suo complesso (grosse arterie, vene e capillari) il rene, diverse ghiandole endocrine (surreni, ipofisi), i polmoni, il fegato (che sintetizza l‘angiotensinogeno), alcune parti del cervello (centro regolatorio) e del sistema nervoso simpatico e parasimpatico.

Principali classi di farmaci antipertensivi

I farmaci antipertensivi (tutti su prescrizione) agiscono fondamentalmente in queste direzioni: controllo della volemia (diuretici), controllo delle funzionalità del simpatico (alfa e beta-bloccanti) e sistema circolatorio e modulazione del RAAS di cui si è discusso nell’articolo.

  • I diuretici agiscono aumentando l’escrezione urinaria e riducendo volemia e pressione. Esistono diverse classi di questi farmaci con meccanismi d’azione ed effetti collaterali diversi relativi in particolare al bilancio elettrolitico. Di interesse in questo contesto gli antialdosteronici (o diuretici risparmiatori di potassio) che agiscono come bloccanti dei recettori dei mineralcorticoidi (MR) e il cui capostipite è lo spironolattone.
  • I farmaci antiadrenergici fungono da antagonisti per i recettori del sistema nervoso autonomo, legandosi in modo più o meno selettivo ad una classe di recettori adrenergici(10). I farmaci alfabloccanti (es prazosina, fenossibenzamina, doxazosina, ecc.) esplicano un’azione vasodilatatoria e di rilasciamento della muscolatura liscia (e per questo vengono anche usati nel trattamento di patologie legate al sistema urinario). I farmaci beta-bloccanti agiscono prevalentemente a livello cardiaco e renale interagendo con la secrezione di renina; alcuni tipi di beta-bloccanti non selettivi possono indurre broncocostrizione.
  • Calcioantagonisti (o CCB, bloccanti del canale del calcio): ci sono diverse classi di questi farmaci che agiscono inibendo i canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo L(11) localizzati sulla muscolatura liscia dell’endotelio dei vasi arteriosi e del miocardio. Questi farmaci inducono vasodilatazione e riduzione della frequenza e contrattilità cardiaca (effetto inotropo e cronotropo negativo) con conseguente miglioramento della perfusione per la riduzione delle resistenze periferiche ed aumento dell’output cardiaco; vengono utilizzati come antipertensivi e per diverse patologie cardiache; non sono indicati per il controllo della proteinuria in quanto causano dilatazione dell’arteriola afferente trasmettendo così maggiore pressione ai capillari glomerulari.

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