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Patologie endocrine nel gatto

25/07/2020

I disordini endocrini comprendono un ampio spettro di patologie sistemiche legate ad una produzione anomala di ormoni in eccesso o in difetto. Il termine “ormone” si riferisce genericamente ad un messaggero chimico rilasciato nel sistema circolatorio, che ha la funzione di regolare il funzionamento di specifici organi o tessuti nonché lo sviluppo e il metabolismo dell’intero organismo. Le ghiandole endocrine (tiroide, surreni, ipofisi, pancreas, ecc.) sono la sede principale, ma non unica, della produzione di ormoni. Tra le malattie legate ad una disfunzione del sistema endocrino ricordiamo il diabete mellito, l’ipertiroidismo, ecc. In questo articolo presentiamo un richiamo agli aspetti fondamentali e una panoramica delle principali patologie endocrine del gatto; aspetti più specifici vengono trattati nel contesto delle diverse patologie.

Acromegalia

L’acromegalia (1) è un disordine endocrino caratterizzato da un accrescimento eccessivo dei tessuti connettivi, delle ossa e delle viscere a causa di un’eccessiva produzione di GH, solitamente in conseguenza di un adenoma ipofisario.
L’acromegalia, seppure rara, interessa principalmente i gatti adulti/anziani che inizialmente presentano poliuria/polidipsia e polifagia, perdita di peso e insorgenza di diabete mellito, spesso difficilmente controllabile. L’aumento di dimensione del cranio e delle zampe, la distensione addominale, lo sviluppo di prognatismo e l’aumento di peso in assenza di obesità sono altrettanti sintomi evidenti della patologia, che compaiono solo in un secondo momento e sono patognomici della malattia. In questa fase si osserva anche organomegalia (ingrossamento di reni, fegato, cuore, ecc.), non raramente azotemia e segni neurologici.
Il segno clinico precoce e le conseguenze cliniche, sono date dall’insorgenza del diabete come effetto dell’azione catabolica del GH (poliuria/polidipsia, insulino-resistenza ed iperglicemia), mentre diventano predominanti ed evidenti, in un secondo momento, gli effetti anabolici del IGF-1.

Il metabolismo del glucosio è primariamente controllato dall’insulina che riduce il glucosio plasmatico, favorendone l’assorbimento nei tessuti periferici e riducendone la produzione endogena (minore gluconeogenesi e glicogenolisi), e dal glucagone e dall’epinefrina, che agiscono in senso contrario prevenendo l’ipoglicemia (minore assorbimento, maggiore gluconeogenesi e glicogenolisi). Il GH agisce come ormone iperglicemizzante (analogamente al glucagone e all’epinefrina) ed esercita questo effetto in modo complesso seppure parzialmente contrastato dall’IGF-1 che agisce in senso ipoglicemizzante (come l’insulina)(2).

Il GH viene secreto dall’adenoipofisi in modo pulsatile sotto lo stimolo positivo dell’ormone tropico ipotalamico (GHRH) e in parte dalla grelina; il meccanismo di feedback è demandato all’azione della somatostatina e del IGF-1; quest’ultimo, sotto lo stimolo del GH è secreto dal fegato (agisce come ormone endocrino) e in misura minore da diversi altri tessuti (agendo come ormone paracrino). Il ruolo principale dell’IGF-1 è quello di stimolare l’ipertrofia e l’iperplasia cellulare in molti tessuti, incluse cartilagini ed ossa;inoltre, ha un effetto debolmente ipoglicemizzante e in questo contrasta l’azione iperglicemizzante del GH.
Elevati livelli cronici di GH determinano un aumento della produzione di glucosio da parte del fegato e del rene, stimolano la lipolisi ed interferiscono con i recettori dell’insulina: l’insieme di questi fattori comporta l’insorgenza di insulino-resistenza nel caso dell’acromegalia.

Insulino-resistenza: in termini generali è il fenomeno per cui le cellule perdono sensibilità all’azione dell’insulina con l’immediata conseguenza di un minore uptake di glucosio e un corrispondente innalzamento della glicemia. In risposta a questa resistenza seguono una serie di reazioni compensatorie di importante impatto clinico: inizialmente le cellule beta del pancreas aumentano la secrezione di insulina (condizione di iperinsulinemia) e, almeno nelle fasi iniziali, ciò è sufficiente a mantenere la glicemia entro i limiti di normalità. In un momento successivo, la secrezione di insulina nelle fasi post-prandiali non risulta più sufficiente e si ha un’iperglicemia che però rientra nel periodo di digiuno; nella fase conclamata, le cellule del pancreas non riescono più a sopperire all’aumento della richiesta e si arriva ad un abbassamento dei livelli di insulina e una persistente iperglicemia, anche a digiuno: condizione che tipicamente precede l’insorgenza del diabete mellito di tipo II.
Oltre a fattori ereditari, obesità ed ipertensione tra le cause che innescano l’insulino-resistenza, va ricordata una disregolazione di fattori ormonali: ad esempio un aumento del livello di ormoni capaci di antagonizzare l’insulina, quali ad esempio il cortisolo (malattia di Cushing) o come in questo contesto, il GH.

La diagnosi di acromegalia spesso segue quella del diabete insulino-resistente e può trovare conferma nella misurazione del IGF-1 (il test sul GH sul gatto non è generalmente disponibile commercialmente), oltre che dall’osservazione dei segni clinici e dalle immagini di TC/RMN che evidenziano alterazioni ipofisarie. Il diabete è una condizione comune sia all’acromegalia che all’iperadrenocorticismo (malattia di Addison) ma segni clinici ed esami specifici permettono di distinguere le due patologie.
Le opzioni terapeutiche proattive, che cioè puntano alla risoluzione del ipersomatotropismo alla radice, includono la radioterapia o l’ipofisectomia (intervento effettuato in pochissimi centri)(3). Esistono poi delle opzioni conservative che consistono nel controllo (spesso difficile) dell’insulino-resistenza e/o con farmaci che agiscono come analoghi della somatostatina (la sostanza di per sé, funziona in umana ma non nel gatto). La prognosi a lungo termine non è buona a causa delle diverse complicazioni associate alla malattia.

Nanismo ipofisario

L’iposomatotropismo è una condizione estremamente rara nel gatto (4) e consiste in un’insufficiente secrezione di GHRH da parte dell’ipotalamo e quindi dell’ormone della crescita da parte dell’adenoipofisi, spesso accompagnata da ipotiroidismo (per via della concomitante carenza di TSH) che comporta una crescita corporea inadeguata (nanismo, osteocondrodisplasia, altri disordini endocrini) associata ad altre condizioni patologiche specifiche (es. sviluppo incompleto dei reni).

Diabete insipido

Si tratta di una condizione legata all’incapacità di concentrare le urine in modo adeguato e si manifesta con poliuria/polidipsia, ipostenuria e disidratazione (5).
Si parla di diabete insipido centrale quando la causa viene identificata in una insufficiente secrezione di ADH (ormone antidiuretico o vasopressina) (6) da parte della neuroipofisi; si parla di diabete insipido nefrogenico quando l’incapacità di concentrare le urine è riferibile ad un problema renale (tubulare) e non dipende dalla carenza di ADH.

L’ADH è un ormone peptidico sintetizzato nell’ipotalamo ed immagazzinato e secreto dalla neuroipofisi (7); ricopre un ruolo fondamentale nell’omeostasi del sodio, nel controllo della pressione e dell’equilibrio osmotico in generale. Questo ormone, la cui secrezione è stimolata da una condizione di ipovolemia, agisce primariamente stimolando la ritenzione dei liquidi a livello di tubulo distale e dotto collettore.

Le cause del diabete insipido centrale (assoluto o parziale) sono riconducibili ad un danneggiamento della neuroipofisi (traumi, malformazioni quali cisti ipofisarie, o tumori). Il diabete insipido nefrogenico, invece, non si può generalmente considerare una condizione primaria (le cause congenite sono davvero rarissime) ma è conseguenza di altre condizioni patologiche sottostanti di natura endocrina o a carico del sistema urinario (reni e vescica).
La prognosi per il diabete insipido, sia centrale che nefrogenico, dipende dalla causa sottostante. Il segno clinico più evidente è dato da persistente poliuria/polidipsia e un peso specifico delle urine estremamente basso (<1008).
E’ importante, prima di prendere in considerazione il diabete insipido centrale (che è una condizione poco frequente), escludere cause renali e non (es. ipertiroidismo, diabete mellito, ecc.) che possono determinare diabete insipido nefrogenico secondariamente alla mancata risposta all’ADH da parte del rene.
Escluse le cause renali attraverso la diagnostica di laboratorio, la diagnosi di diabete insipido centrale può essere ottenuta in modo indiretto attraverso la somministrazione di desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina (ADH). La poliuria/polidipsia può anche dipendere da cause psicogene e in tal caso si può condurre il test di deprivazione dell’acqua modificato.

Iperparatiroidismo

L’iperparatiroidismo è causato da una aumentata secrezione del paratormone (PTH) (8) che ha come conseguenze ipercalcemia e ipofosfatemia. E’ necessario distinguere iperparatiroidismo primario, dovuto ad una disfunzione di una o più ghiandole paratiroidee (adenoma vs adenocarcinoma), da quello secondario, associato ad inadeguata alimentazione (es. alimentazione casalinga con sola carne) o ad una condizione di insufficienza renale cronica (e conseguente iperfosfatemia) (9).

Il PTH, secreto da quattro piccole ghiandole collocate dorsalmente alla tiroide chiamate paratiroidi, è il principale ormone che controlla il livello di calcio nel sangue (calcemia). La secrezione di PTH viene rapidamente aumentata a fronte di un abbassamento del calcio ionico attraverso tre differenti meccanismi:

  • Aumento dell’assorbimento del calcio ed escrezione del fosforo a livello renale. Questo favorisce la conversione del precursore della vitamina D nella sua forma attiva, il calcitriolo
  • Il calcitriolo agisce a livello gastro-enterico favorendo il riassorbimento intestinale del calcio e del fosforo
  • Il PTH agisce a livello osseo favorendo il riassorbimento di calcio e fosforo

L’iperparatiroidismo primario, raro nel gatto, è solitamente dovuto ad un adenoma (un tumore benigno) che interessa una delle paratiroidi mentre esistono pochi report su carcinoma (10), iperplasia, cistoadenomi.
I segni clinici sono aspecifici (letargia, anoressia, vomito). Sono, invece, suggestivi della patologia l’ipofosfatemia e l’ipercalcemia evidenziati agli esami ematologici. La diagnosi definitiva si ottiene attraverso ecografia del collo e risonanza magnetica, che rivelano alterazioni delle ghiandole paratiroidee, misurazione dei livelli di PTH e calcio ionico nel sangue. Il trattamento d’elezione è chirurgico, con una buona prognosi nel caso di adenoma.

L’iperparatiroidismo secondario alimentare (associato a dieta non adeguata), quando non ha ancora determinato gravi danni a livello di apparato scheletrico, è risolvibile in tempi relativamente rapidi adeguando la dieta e somministrando le opportune integrazioni.
Quando l’iperparatiroidismo è secondario a CKD il trattamento è, invece, più complesso vista la patologia sottostante; una possibile opzione oltre alla dieta è la somministrazione di calcitriolo.

Ipoparatiroidismo

L’ipoparatiroidismo è la condizione per cui una carenza di PTH causa ipocalcemia e iperfosfatemia con gravi compromissioni cliniche(11). Si tratta di una condizione ad eziologia solitamente sconosciuta (idiopatica), anche se le valutazioni istologiche delle ghiandole paratiroidee mostrano segni di infiltrazioni linfocitiche-plasmacitiche facendo supporre un’origine immuno-mediata della malattia. Tra le cause vi è anche quella iatrogena, come conseguenza di un intervento di tiroidectomia, anche se solitamente il danno è transitorio.
I segni clinici più evidenti sono diretta conseguenza dell’ipocalcemia: tetania, convulsioni, atassia, rigidità muscolare, ecc. e possono anche insorgere occasionalmente. Oltre a questi tipici segni di carattere neuromuscolare può presentarsi anche febbre, bradicardia e difficoltà respiratoria. Gli esami biochimici rivelano generalmente ipocalcemia e iperfosfatemia in presenza di una normale funzionalità renale; la conferma viene poi data dalla misurazione del PTH, che risulta in quantità ridotta rispetto alla normalità a causa della ridotta produzione.
I gatti in questa condizione vengono sottoposti ad un trattamento in due fasi, inizialmente attraverso la fase ospedaliera per una stabilizzazione del paziente, seguita poi da una fase di mantenimento, attraverso la somministrazione di calcio e calcitriolo (vit. D) con controlli e aggiustamenti periodici; esistono anche nuovi approcci che prevedono la somministrazione di PTH ricombinate umano(12). La prognosi è favorevole anche se richiede molta attenzione da parte del proprietario.

Ipertiroidismo

L’ipertiroidismo, il più diffuso disordine endocrino nel gatto anziano(13), è una sindrome che comporta importanti alterazioni metaboliche, con interessamento del sistema cardiovascolare, nervoso, respiratorio e renale. E’ causato da un’eccessiva secrezione degli ormoni tiroidei (T3 e T4) da parte di uno, o più spesso di entrambi i lobi della tiroide.

La tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3) sono ormoni secreti dalla tiroide sotto lo stimolo del TSH (ormone tireotropo), che viene rilasciato dall’adenoipofisi, a sua volta stimolata dall’ormone trofico ipotalamico (TRH). La secrezione degli ormoni tiroidei è controllata da un doppio meccanismo di feedback (a livello della stessa tiroide e dell’ipofisi).
Il trasporto degli ormoni tiroidei avviene in gran parte con l’ausilio di proteine e solo una piccola parte circola liberamente (fT3 e fT4). La parte preponderante a livello ematico è la T4 (μg/dl vs ng/dl) che viene convertita nella forma attiva (T3) nei tessuti bersaglio.

L’ipertiroidismo (in letteratura si usa anche il termine tireotossicosi che riferisce alla sindrome clinica) viene considerata una malattia multifattoriale i cui fattori eziologici non sono del tutto chiari, anche se diversi studi ipotizzano un ruolo patogenico in diversi contaminanti ambientali e dietetici tipici dell’odierna condizione di “indoor cats”(14): l’uso di lettiere con deodoranti, la presenza nell’ambiente casalingo di materiali che contengono fenoli e altri composti chimici, componenti dei contenitori in alluminio dei cibi commerciali, presenza di goitrogeni quali ad esempio isoflavoni della soia oppure pesce (ricco di iodio) tra gli ingredienti, paiono giocare un ruolo nello sviluppo della malattia; questo almeno secondo un approccio guilt by association.
I segni clinici tipici dell’ipertiroidismo, sebbene non specifici, sono perdita di peso, poliuria/polidipsia, polifagia, vocalizzazioni, agitazione/aggressività, tachipnea, tachicardia, vomito, diarrea, cattiva condizione del pelo. Tale sintomatologia è riferibile ad altre patologie quali diabete, CKD, linfoma, disordini GI, ecc. per cui è necessario, su gatti non giovani, effettuare sempre la misurazione degli ormoni tiroidei come primo passo diagnostico.

È importante ricordare che spesso l’ipertiroidismo si presenta come comorbilità e che l’insorgenza è spesso subdola; per questo motivo, la diagnosi definitiva richiede un attento esame clinico del paziente per l’eventuale identificazione di altre patologie concomitanti e/o conseguenti all’ipertiroidismo. Tra queste ricordiamo:

  • cardiomiopatia tireotossica(15): si presenta come una cardiomiopatia ipertrofica (raramente dilatativa) rilevabile clinicamente con tachicardia, murmure cardiaco, galoppo; all’ecocardiografia l’ipertrofica si presenta con ipertrofia ventricolare sinistra, inspessimento del setto, ipercontrattilità miocardica; la cardiomiopatia ipertrofica conseguente ad ipertiroidismo è reversibile mentre la dilatativa no.
  • Ipertensione sistemica: è conseguenza dell’effetto degli ormoni tiroidei sui recettori beta-adrenergici, vasodilatazione e sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS); è importante il monitoraggio della pressione, verificare la presenza di lesioni oculari (distacco retinico) e individuare le eventuali altre morbilità sottostanti.
  • Insufficienza renale cronica (CKD): è una patologia piuttosto comune tra i gatti anziani e può essere concomitante con l’ipertiroidismo (16); poiché uno degli effetti dell’eccesso di ormoni tiroidei è quello di aumentare la perfusione renale, l’ipertiroidismo può mascherare i segni clinici della CKD e una normalizzazione dell’ipertiroidismo può risolversi in un peggioramento della sintomatologia.
  • Altre patologie spesso concomitanti sono quelle gastrointestinali (es. IBD, linfoma intestinale) e urinarie (es. cistiti batteriche).

La sintomatologia e la rilevazione di valori elevati del T4 totale sono elementi sufficientemente attendibili per una diagnosi come, al contrario, un valore basso esclude l’ipotesi diagnostica di ipertiroidismo. Il problema diagnostico emerge quando il valore di T4 è nella parte alta del range. In questi casi è necessario approfondire con la misurazione di fT4, T3, TSH, valutazione ecografica e seguendo l’evoluzione clinica della malattia.
Esistono diversi approcci all’ipertiroidismo(17): la tiroidectomia è un intervento che va valutato attentamente per i rischi/complicanze che presenta (ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, complicazioni anestesiologiche in presenza di CKD concomitante, mancata risoluzione del problema per la presenza di tessuti ectopici secernenti, metastasi).
L’approccio che prevede l’utilizzo di iodio radioattivo (somministrazione iniettabile solitamente in un solo trattamento) è considerato il trattamento di prima scelta in quanto definitivo, più sicuro (minimo rischio di sviluppare ipotiroidismo, efficace sui tessuti ectopici) e che garantisce la prognosi migliore; lo svantaggio è associato ai costi elevati ed alla poca disponibilità di centri specializzati in questo tipo di terapia.
Esiste, inoltre, l’approccio medico classico con farmaci che inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei (metimazolo/carbimazolo formulazione orale) e dieta a basso contenuto di iodio; il trattamento deve però essere continuativo, ci possono essere effetti collaterali e il gatto deve essere monitorato per il rischio di sviluppare ipotiroidismo.

Ipotiroidismo

Le cause più comuni di ipotiroidismo sono iatrogene, in conseguenza di tiroidectomia o di terapia medica dell’ipertiroidismo non controllata. Nel gatto adulto la forma spontanea è estremamente rara(18), mentre sono riportati alcuni casi in più nei cuccioli (19) che soffrono di ipotiroidismo spontaneo: presentano nanismo non proporzionato, ipotermia, ottusità mentale, bradicardia, costipazione/megacolon.
L’ipotiroidismo acquisito si presenta con letargia, obesità, inappetenza ed alterazioni dermatologiche; la diagnosi si ottiene attraverso la misurazione di T4, fT4, TSH.
Il trattamento consiste nella somministrazione di levotiroxina con buona prognosi nelle forme acquisite; nelle forme congenite la prognosi è legata alla tempestività del riconoscimento dei primi sintomi ed è generalmente infausta in relazione alla gravità dei sintomi.

Diabete mellito

Il diabete è una malattia endocrina relativamente comune (20) (21) che interessa soprattutto gatti anziani/obesi, con una probabile predisposizione genetica in alcune razze (birmani e norvegesi della foresta).

In medicina umana si riconoscono due grandi categorie di diabete mellito: quello di tipo I e quello di tipo II, con ulteriori sotto classificazioni. Esiste, inoltre, il diabete gestazionale, normalmente transitorio. Il diabete di tipo I (circa il 10% dei casi totali di diabete), solitamente ad insorgenza rapida, comporta la distruzione delle cellule secernenti insulina su base immuno-mediata, causando una carenza assoluta di insulina. Il diabete di tipo II, ad insorgenza più lenta, è caratterizzato dalla progressiva perdita di funzionalità delle cellule beta del pancreas e dall’insorgenza del fenomeno dell’insulino-resistenza: si ha una minor produzione di insulina variamente combinata con una diminuita capacità dei tessuti di utilizzare il glucosio ematico. L’obesità è riconosciuta come un fattore critico nello sviluppo del diabete di tipo II per il ruolo endocrino/metabolico/immunitario che gioca il tessuto adiposo.

Nel gatto il diabete di tipo I è molto raro (a differenza del cane dove invece è la forma predominante); sono riportati casi relativamente rari di infiltrazioni linfocitiche, ma non gravi, e non è mai stata dimostrata la presenza di autoanticorpi.
La forma di diabete largamente predominante nel gatto è quella di tipo II, che, come in umana, è attribuibile alla combinazione in diverso grado dell’insorgenza di insulino-resistenza e alla disfunzione delle cellule beta pancreatiche. Tra le condizioni di rischio, oltre alla razza, è predominante l’obesità, il sesso maschile, l’inattività, l’età e la somministrazione prolungata di corticosteroidi.
Il legame tra obesità e insorgenza del fenomeno dell’insulino-resistenza non è del tutto noto, anche se si possono identificare alcuni target principali: i trasportatori del glucosio (GLUT-4), lo stato infiammatorio di basso grado e la diversa espressione/sensibilità nei confronti delle adipochine.

Le molecole di glucosio non possono entrare spontaneamente nelle cellule ma necessitano di meccanismi di trasporto (22) che sono di due tipi: contro gradiente (o trasporto attivo), con utilizzo di energia, oppure secondo gradiente (diffusione facilitata), senza impiego di energia. In entrambi i casi servono molecole di membrana specializzate. Nell’intestino e nei tubuli renali sono presenti dei meccanismi di trasporto attivo (trasportatori della famiglia SGLT) mentre negli altri tessuti vengono utilizzati meccanismi di diffusione facilitata (trasportatori della famiglia GLUT). Di particolare interesse in questo contesto sono i trasportatori GLUT-4: queste molecole sono confinate nel citoplasma e traslocano in superficie (rendendo possibile l’assorbimento del glucosio) sotto lo stimolo di segnali intracellulari attivati dai recettori dell’insulina per poi essere nuovamente confinate all’interno della cellula una volta cessata la stimolazione insulinica.

Le adipochine (23) sono un insieme di proteine che originano dal tessuto adiposo bianco in conseguenza dell’interazione con infiltrati di cellule immunitarie; agiscono in senso autocrino/paracrino ma esercitano anche una funzione endocrina nel controllo dell’omeostasi dei lipidi e del glucosio agendo su diversi tessuti tra cui fegato e muscoli.
Nel tessuto adiposo sono normalmente presenti delle popolazioni di macrofagi M2; all’aumentare della massa adiposa vengono richiamate altre cellule fagocitarie (per favorire l’angiogenesi, per la rimozione degli adipociti che vanno incontro ad apoptosi) e si assiste ad uno spostamento dell’equilibrio tra M1 ed M2 con la prevalenza di macrofagi con funzioni pro-infiammatorie (rilascio di TNF alfa, IL6, ROS) che inducono uno stato infiammatorio cronico di basso grado e una alterazione nella secrezione di adipochine. Tra le diverse adipochine (o adipocitochine) ve ne sono due di particolare interesse: l’adiponectina che aumenta la sensibilità all’insulina ed esercita una funzione antinfiammatoria e la leptina che ha proprietà anoressizzanti e interviene anch’essa nel modulare la sensibilità all’insulina.

In sintesi, nel gatto obeso è stata dimostrata una minore espressione dei trasportatori GLUT-4 e un più alto livello di citochine infiammatorie rilasciate dal tessuto adiposo, che agiscono nel ridurre la sensibilità all’insulina. La diminuita secrezione di adiponectina e la maggior resistenza alla leptina (malgrado i livelli circolanti siano più elevati) rappresentano altrettanti fattori che concorrono all’insorgenza della resistenza all’azione dell’insulina.
L’insulino-resistenza indotta dall’obesità non è la sola causa del diabete (certamente non tutti i gatti obesi diventano diabetici), che deve vedere anche una disfunzione delle cellule beta; una delle possibili cause sta nella deposizione di amiloide pancreatica.

L’amilina (o IAPP - Islet Amyloid Polipeptide) (24) è un ormone polipeptico prodotto dalle cellule beta del pancreas e immagazzinato assieme all’insulina nelle vescicole secretorie. Ha un’azione sinergica con l’insulina e in particolare agisce a livello cerebrale nel diminuire l’istinto della fame, a livello gastrico rallentando lo svuotamento dello stomaco, a livello del pancreas inibendo la secrezione di glucagone.
L’amilina, come diverse altre sostanze prodotte fisiologicamente dall’organismo (amiloide sierica A, beta amiloide, transtiretina, ecc.) può andare incontro a modificazioni conformazionali che portano alla deposizione di fibrille non degradabili negli spazi extracellulari (solitamente). L’amiloidosi sistemica, l’Alzheimer, l’artrite reumatoide, ecc. sono altrettante patologie causate da questi depositi di materiale fibrillare che porta ad un danno funzionale dell’organo/i interessati.

Queste fibrille di amilina si formano inizialmente all’interno delle cellule beta e pare inducano tossicità con conseguente declino funzionale e apoptosi; non è del tutto chiaro se il processo amiloidogenico sia causa o conseguenza del danno cellulare anche perché tali depositi sono stati riscontati anche nei gatti non diabetici seppure con una prevalenza moderatamente più bassa.

Un altro meccanismo che risulta dannoso alla funzionalità delle cellule beta è la cosiddetta glucotossicità. Si tratta di un fenomeno che si verifica quando il pancreas non riesce più a fornire l’insulina necessaria per contrastare la maggior resistenza esibita dai tessuti e si traduce in una costante iperglicemia. Questo continuo stimolo a produrre insulina, con meccanismi non del tutto chiariti, provoca dei danni alle cellule beta che ne inficiano la funzionalità e ne possono indurre l’apoptosi. Si tratta di un meccanismo patologico secondario che può spiegare i casi in cui il controllo della glicemia attraverso la terapia insulinica può portare ad una remissione, almeno parziale e spesso temporanea, della malattia.
Un altro meccanismo di danno è quello della lipotossicità dovuto gli effetti dell’elevata concentrazione di acidi grassi liberi che tipicamente si ha nel diabete. Mentre le lesioni alle cellule beta dovute all’iperglicemia sono state sperimentalmente dimostrate nel gatto (25), non si può dire sempre altrettanto per la lipotossicità.

E’ importante notare che nel diabete l’iperglicemia non è sostenuta solamente dalla combinazione di carenza di insulina/insulino-resistenza ma anche da una secrezione paradosso di glucagone (26). In condizioni fisiologiche, il glucagone viene secreto in risposta all’ipoglicemia e favorisce la sintesi di glucosio a partire da substrati quali grassi e proteine a livello epatico. In condizioni di iperglicemia, il glucagone dovrebbe quindi restare a livello basale, ma così non è, e non lo è nelle situazioni di grave scompenso che portano alla chetoacidosi diabetica.

Si ipotizza che l’iperglucagonemia nel diabete sia da ricercarsi in alterazioni della relazione tra cellule alfa e beta, in particolare nel loro alterato rapporto (come riportato in alcuni studi) nonché nell’insulino-resistenza, che interessa anche le cellule alfa, e comporta una ridotta inibizione alla secrezione di glucagone; alcuni autori (27) introducono il termine paracrinopatia del diabete per descrivere questo complesso di relazioni.

Altre cause/concause del diabete possono essere riscontrate come conseguenza di pancreatiti, ipersomatotropismo (acromegalia), iperadrenocorticismo (malattia di Cushing) o iatrogene (somministrazione di corticosteroidi).

Il diabete di tipo II nel gatto si può, dunque, considerare una malattia multifattoriale, che vede, almeno in alcune razze, una componente genetica, il cui trigger in molti casi è l’obesità. Questa induce una condizione di insulino-resistenza a cui il pancreas inizialmente risponde con un’aumentata secrezione compensatoria (iperinsulinemia). Solo in seguito, diversi meccanismi patogenici (amiloidosi pancreatica, glucotossicità, ecc.) inducono un danno alle cellule beta secernenti insulina che portano ad una condizione di iperglicemia cronica che a sua volta è la causa di tutta una serie di patologie (cardiovascolari, neuropatie, nefropatie diabetiche, ecc.).

Segni clinici, diagnosi e trattamento

I segni clinici tipici del diabete sono poliuria/polidipsia, polifagia e perdita di peso (28) (tutti segni clinici sovrapponibili alla CKD ma facilmente discriminabili). Una glicemia particolarmente elevata e glicosuria sono elementi sufficienti ad indirizzare la diagnosi, che può invece non essere immediata in presenza di glicemia non troppo elevata o di glicosuria normoglicemica (es. sindrome di Fanconi). E’ necessario tener presente che una misurazione singola della glicemia risente del fatto che il gatto può non essere a digiuno e che esiste il cosiddetto white coat effect. In particolare quando si è di fronte a casi non eclatanti di diabete non controllato, sono necessarie diverse misurazioni per documentare una iperglicemia persistente. Un altro parametro da valutare che può aiutare nella diagnosi e nel monitoraggio del paziente in terapia insulinica è la misurazione delle fruttosamine, che sono proteina glicate (prodotte da una reazione tra glucosio e proteine plasmatiche) e riflettono l’andamento medio della glicemia nella settimana.

Il trattamento del gatto diabetico si basa sulla somministrazione di insulina e possibilmente con di una dieta specifica. Esistono diversi tipi di insulina che si differenziano per origine (bovina, porcina o ricombinante umana), formulazione e durata d’azione; la somministrazione è normalmente ogni 12 ore, con iniezioni sottocutanee praticate con siringhe apposite. Da segnalare che in alternativa alle iniezioni di insulina, esistono anche pompe impiantabili a insulina(29) che costituiscono un'alternativa quando il gatto è difficilmente trattabile e/o il proprietario ha difficoltà di gestione. Il monitoraggio della glicemia è fondamentale per adattare il trattamento (30) e può essere effettuato anche a casa con glucometri ad uso veterinario o periodicamente presso la clinica.
Il gatto è un carnivoro stretto e ha una limitata capacità di metabolizzare i carboidrati, che invece sono normalmente presenti in quantità eccessive nel pet food; un’alimentazione controllata e con diete specifiche a basso tenore di carboidrati contribuiscono ad un buon controllo del peso corporeo e della glicemia.

Una percentuale significativa di gatti diabetici, se correttamente trattati, possono andare incontro a remissione, cioè ritornare ad una situazione di glicemia normale. Questa condizione non può, però, essere intesa come una guarigione definitiva, in quanto possono andare frequentemente incontro a ricadute ed in tal caso è improbabile una nuova remissione. I gatti che vanno incontro a remissione presentano comunque dei danni alle cellule beta tali da non garantire una normale funzionalità secretoria. Devono, quindi, essere attentamente monitorati e trattati (dieta, ipoglicemizzanti orali, terapia insulinica a basse dosi) per mantenere stabile la situazione ed ridurre al minimo il rischio di ricadute.

Chetoacidosi diabetica

La chetoacidosi diabetica è una condizione di emergenza che non raramente si riscontra gatti con diabete non controllato o quando viene riconosciuto per la prima volta già in stato avanzato (31); può anche essere una condizione associata ad altre patologie quali pancreatiti, infezioni, trauma e scompenso cardiaco.

La condizione di chetoacidosi è causata da una cascata di eventi patologici conseguenti ad una carenza assoluta o relativa di insulina e insulino-resistenza (in umana si presenta principalmente in pazienti con diabete mellito di tipo I). La carenza di insulina e/o insulino-resistenza comporta che i tessuti non riescano ad utilizzare il glucosio come fonte di energia pur essendo presente a livello ematico; l’iperglicemia viene esacerbata per effetto paradosso dall’azione degli ormoni controregolatori (glucagone, epinefrina, cortisolo, GH), condizione che in misura più contenuta si rileva anche nel diabete controllato (32). Gli ormoni controregolatori, ma soprattutto il glucagone stimolano la glicogenolisi e la glicolisi, che incrementano ulteriormente la glicemia ed inducono la mobilitazione degli acidi grassi dagli adipociti, che vengono convertiti dal fegato in corpi chetonici (acetone, acido acetoacetico e acido beta-idrossibutirrico). I corpi chetonici sono normalmente utilizzati come fonte energetica ma quando sono in eccesso innescano a loro volta una serie di conseguenze. Queste sostanze rilasciano idrogenioni nel sangue abbassandone il pH; l’acidosi viene inizialmente tamponata dai bicarbonati e successivamente tramite iperventilazione compensatoria; il perdurare della condizione porta all’esaurimento dei bicarbonati e si instaura una condizione di acidosi con gap anionico elevato (squilibrio tra anioni e cationi). L’iperglicemia e la chetonemia causano diuresi osmotica in quanto l’eccesso di glucosio filtrato dai glomeruli supera la capacità di riassorbimento a livello tubulare ostacolando anche il riassorbimento di acqua ed elettroliti (K, Na, P, Mg). La diuresi aggrava la disidratazione, diminuisce la volemia e con essa il GFR; si arriva, di conseguenza, ad uno stato di insufficienza renale che peggiora ulteriormente la situazione riducendo anche la capacità di eliminare l’eccesso di glucosio e chetoni. Se non trattata in modo intesivo, la DKA porta al decesso del paziente.

Schema dell'insorgenza della chetoacidosi diabetica

È molto raro che un gatto regolarmente controllato, sano o diabetico che sia, si trovi improvvisamente in chetoacidosi, se non come effetto di altre cause scatenanti quali trauma, scompenso cardiaco, importanti infezioni (tratto urinario, polmoniti). I segni clinici che devono allarmare sono quelli del diabete (poliuria/polidipsia, polifagia e perdita di peso) e possono manifestarsi letargia, anoressia, vomito e tachipnea. Dall’insorgenza delle prime alterazioni relativamente a chetonemia e acidosi metabolica al precipitare della situazione clinica possono passare dai pochi giorni ai diversi mesi.
La diagnosi si effettua attraverso emogasanalisi (acidosi), esame biochimico (iperglicemia) ed esame delle urine (glicosuria e chetonuria).
Nella fase iniziale, nonché la più critica, il trattamento di un gatto in chetoacidosi diabetica è di stretta pertinenza dei medici di terapia intensiva e solo dopo la stabilizzazione è possibile continuare le terapie a casa.

Iperadrenocorticismo (malattia di Cushing)

Si tratta di una patologia relativamente comune nel cane ma molto rara nel gatto (33) ed è spesso associata al diabete mellito. L’iperadrenocorticismo consiste nella eccessiva produzione di cortisolo e può essere causato da neoplasie benigne o maligne che interessano l’ipofisi o la corticale dei surreni. La distinzione tra le due forme (PDH - ipofisi dipendente; ATH - primariamente associata alla corticale della ghiandola surrenale) è importante per il trattamento. Raramente l’iperadrenocorticismo può essere di origine iatrogena, a causa della somministrazione prolungata di corticosteroidi.

I segni clinici (poliuria/polidipsia/polifagia) inizialmente sono attribuibili a diabete difficilmente controllabile, mentre gli esami specifici per l’iperadrenocorticismo risultano inconclusivi. Con la progressione della malattia, invece, i segni clinici diventano via via più evidenti: perdita di peso, cachessia, distensione addominale e cute estremamente fragile con lesioni dermatologiche e possibili infezioni. L'ecografia e la risonanza vengono utilizzati per rilevare alterazioni compatibili con la patologia, ma non sono sempre sufficienti per una diagnosi definitiva. Diversi test endocrinologici possono essere usati per la conferma diagnostica, anche se bisogna tenere presente che nel gatto vi sono differenze interpretative rispetto al cane e che non sempre i risultati possono essere diagnostici. Tra questi ricordiamo il test di soppressione con desametasone, che serve a valutare la risposta del feedback negativo dell’asse ipotalamo-ipofisario che deve rispondere sopprimendo la secrezione di ACTH e quindi di cortisolo da parte delle surrenali. Il test di stimolazione con ACTH (utilizzandoo analoghi sintetici) nella specie felina ha scarsa sensibilità. Questi test e altri, quali la misurazione dell’ACTH endogeno, il rapporto cortisolo/creatinina urinario (utile soprattutto in esclusione) e la diagnostica per immagini/citologia aiutano nella differenziazione tra PDH e ATH.

Il trattamento medico del PDH è problematico in quanto i farmaci utilizzati nel cane (es. mitotano, ketoconazolo) risultano poco efficaci; il farmaco più utilizzato è il trilostano che riduce la sintesi di cortisolo e viene utilizzato anche per stabilizzare il paziente in caso di adrenalectomia; è il trattamento di prima scelta in caso di ATH e permette di risolvere/tenere sotto controllo il diabete sottostante; in caso di asportazione di entrambe le surrenali è necessaria un’integrazione di corticosteroidi.

Iperaldosteronismo (malattia di Conn)

Si tratta di una condizione patologica riportata solo incidentalmente in letteratura ma probabilmente sottodiagnosticata (34). L’aldosterone è un mineralcorticoide, responsabile della ritenzione di sodio e acqua e dell’escrezione di potassio e ioni idrogeno a livello renale. Esso viene rilasciato dalle ghiandole surrenali sotto lo stimolo dell’angiotensina II e/o in condizioni di iperkaliemia. Favorendo la ritenzione eccessiva di acqua e sodio causa ipertensione sistemica (e/o ipokaliemia) che sono i principali indicatori della patologia. Le cause di una eccessiva secrezione di aldosterone sono normalmente riconducibili a iperplasie/neoplasie a carico delle surrenali.
I segni clinici possono includere debolezza muscolare, tendenza ad assumere una postura plantigrada, problemi respiratori e cecità causata da distacco retinico. Elevati livelli sierici di aldosterone, ipertensione sistemica persistente e altri esami specifici, quali il rapporto aldosterone/renina (ARR) o il rapporto aldosterone/creatinina urinario (UACR), possono aiutare nel definire la diagnosi. L’ecografia permette di valutare se si tratta di un problema mono- o bilaterale.
L’approccio chirurgico, possibile anche se non privo di rischi, rappresenta il trattamento di elezione nel caso di masse non metastatiche monolaterali. In alternativa, è possibile ricorrere alla terapia medica per il controllo dell’ipokaliemia, tramite supplementazione di potassio, per antagonizzare i recettori dell’aldosterone, attraverso la somministrazione di spironolactone. L’iperaldosteronismo può essere causa della progressione di una CKD (35) e la presenza di una sintomatologia simile a quella dell’insufficienza renale può essere la ragione per cui questa patologia può essere sottodiagnosticata.

Ipodrenocorticismo (malattia di Addison)

Con ipoadrenocorticismo si intende la carenza di ormoni secreti dalle surrenali (36), cioè glucocorticoidi (cortisolo) e mineralcorticoidi (aldosterone); tale carenza può essere primaria (Addison) in quanto causata da una inabilità delle ghiandole surrenali a sintetizzare questi ormoni o secondaria, quando causata da una carenza di stimolazione (ACTH) da parte dell’ipofisi. Quest’ultima forma è riportata solo come iatrogena in seguito a prolungata somministrazioni di metilprednisolone. Le cause dell’ipoadrenocorticismo, quando non evidenti come ad esempio nel caso di linfoma, non sono del tutto chiarite anche se vi sono riscontri di possibili meccanismi immuno-mediati.
L’ipoadrenocorticismo nel gatto è molto raro e interessa principalmente i gatti giovani/adulti; i segni clinici sono aspecifici (anoressia, letargia, perdita di peso, poliuria/polidipsia), mentre gli esami di routine presentano diverse alterazioni, in particolare iperkaliemia, iponatremia, iperfosfatemia e azotemia pre-renale. In diagnosi differenziale va considerata innanzitutto l’insufficienza renale acuta; la rilevazione ecografica di una atrofia delle surrenali suggerisce la diagnosi di ipoadrenocorticismo, che comunque dev’essere confermata con la misurazione del cortisolo e con il test di stimolazione con ACTH. Il trattamento è inizialmente ospedaliero per ripristinare l’equilibrio elettrolitico alterato e/o i livelli ormonali adeguati, che devono essere mantenuti nel tempo con periodici controlli.

Si parla di ipoadrenocorticismo atipico nei casi in cui si ha carenza di cortisolo ma non ci sono alterazioni elettrolitiche (la secrezione di aldosterone è normale); l’eziologia non è nota ma questa condizione può rappresentare lo stadio iniziale dell’ipoadrenocorticismo.

Feocromocitoma

Si tratta di una neoplasia neuroendocrina maligna (37)che interessa le cellule cromaffini della midollare dei surreni che secernono catecolamine.
I segni clinici interessano il sistema respiratorio (tachipnea) e cardiovascolare (ipertensione), debolezza muscolare intermittente, episodi di collasso e irritabilità associata all’ipersecrezione di catecolamine. La secrezione di catecolamine, come molti dei segni clinici correlati, è pulsatile. Il sospetto diagnostico si ha attraverso l’ecografia, che rivela alterazioni ai surreni (es. massa monolaterale surrenalica); esami più specifici quali le catecolamine urinarie possono ragionevolmente confermare la diagnosi. Quando indicata, ad esempio in assenza di metastasi multiple, la chirurgia è il trattamento di elezione, ma è possibile anche un trattamento medico con farmaci che contrastino i danni indotti dall’eccessiva stimolazione adrenergica (es. fenossibenzamina), utili anche a preparare il paziente all’intervento chirurgico riducendo la probabilità di complicanze peri-operatorie. Recentemente, inoltre, è stata evidenziata una potenziale efficacia nei confronti dei tumori neuroendocrini da parte di un farmaco a bersaglio molecolare, chiamato toceranib fosfato (Palladia).
La prognosi è strettamente legata alle dimensioni del tumore e alla presenza di metastasi.

Fonti:

  • Textbook of Veterinary Internal medicine; Ettinger, Feldman; 7th Ed; Saunders
  • Small Animal Internal Medicine; Nelson, Couto; 5th Ed; Elsevier

Cenni di endocrinologia

L’endocrinologia è quella branca della medicina che studia il sistema endocrino; poiché da oltre sessant’anni si è scoperto che il sistema nervoso centrale esercita una funzione di controllo sulla secrezione ormonale (asse ipotalamo-ipofisario in primis), si è sviluppata la neuroendocrinologia, che si è focalizzata sullo studio di queste complesse relazioni tra il rilascio di ormoni e stimoli ambientali/sociali, risposta allo stress, riproduzione, ecc. (a) …ma in questa sede restiamo agli elementi fondamentali.

Il sistema endocrino svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’organismo, nella riproduzione, nel metabolismo energetico, nel mantenimento dell’omeostasi, nella risposta agli stimoli esterni (stress, reazione “fight and flight”). È costituito da un insieme di ghiandole che secernono ormoni che si possono considerare come effettori del sistema endocrino.

Schema generale del flusso ormonale

Nello schema che segue viene schematizzato il flusso ormonale, le ghiandole secernenti e gli organi bersaglio su cui agiscono e le funzioni che controllano: è uno schema necessariamente molto sommario ed incompleto. Come si può vedere l’asse ipotalamo-ipofisario ricopre un ruolo centrale nel sistema in quanto rappresenta il punto di interazione tra cervello/sistema nervoso e sistema endocrino.

Schema del flusso ormonale

E’ importante notare, che, ad eccezione del pancreas che regola la produzione di insulina in modo sostanzialmente autonomo sulla base del livello di glicemia, l’azione secretoria delle principali ghiandole endocrine dipende dai segnali provenienti dall’ipofisi a sua volta stimolata dall’ipotalamo, che riceve ed integra i segnali provenienti dall’esterno e dall’interno dell’organismo.

Omeostasi e meccanismi di feedback

Per omeostasi si intende il mantenimento di un equilibrio interno a livello cellulare, di organi/tessuti e dell’intero organismo a fronte di fattori perturbanti di origine esogena o endogena; quando uno o più parametri assumono valori al di fuori degli intervalli di riferimento, l’intero organismo ne risulta compromesso e va incontro a malattia o decesso. Il pH del sangue, la saturazione di ossigeno, la pressione sanguigna, la temperatura corporea sono altrettanti esempi di parametri che possono variare per cause interne o esterne (si pensi banalmente all’esposizione a basse o alte temperature ambientali) e che vengono controllati con meccanismi diversi. Ad esempio, il pH del sangue deve restare rigorosamente in un range molto ristretto (7.35-7.45 nell’uomo) e viene controllato dai sistemi tampone, dalla respirazione e dai reni: i sistemi tampone sono reazioni chimiche ad azione molto rapida, la respirazione agisce in modo tempestivo ma più lento, il rene a medio termine.

I sistemi che garantiscono l’omeostasi constano di tre elementi fondamentali: sensori che rilevano la variazione di un dato parametro, un centro di controllo e uno o più meccanismi effettori (come nell’esempio del pH ematico con modalità e tempi di azione diversi). La quasi totalità dei meccanismi di regolazione è basata sul meccanismo del feedback negativo che comporta un cambiamento volto a contrastare lo stimolo iniziale. Ad esempio, ad un aumento della pressione sanguigna l’organismo risponde con la vasodilatazione; ad una diminuzione dell’ossigenazione si risponde aumentando la frequenza respiratoria e così via. Al contrario, il feedback positivo causa un’intensificazione del fenomeno rilevato; non è un sistema di controllo ed entra in funzione solo in casi particolari, l’aumento delle contrazioni uterine durante il parto ne è un esempio.

La prontezza della risposta è determinata da due elementi: la velocità di trasmissione del segnale e la tipologia stessa della risposta. Il sistema nervoso autonomo e volontario rispondono velocemente, tramite stimoli elettrici e neurotrasmettitori; il sistema endocrino è più lento in quanto gli ormoni (messaggeri chimici) che vengono rilasciati in circolo devono raggiungere le cellule bersaglio e solitamente agiscono attraverso l’attivazione o la soppressione di specifici geni. Tale meccanismo non ha un effetto immediato.

Il sistema endocrino nel suo insieme lo si può pensare come un sistema per il controllo dell’omeostasi “lento”, che si basa principalmente sul meccanismo del feedback negativo ed è in gran parte governato dall’ipotalamo, che agisce come centro di controllo.

Asse ipotalamo-ipofisario

L’ipotalamo, una piccola ma importantissima struttura dell’encefalo, collocata indicativamente alla base del cervello sopra l’ipofisi e il tronco encefalico, costituisce il punto di connessione tra sistema nervoso e sistema endocrino.
L’ipofisi è una ghiandola endocrina posta in prossimità dell’ipotalamo suddivisa in due lobi: l’ipofisi anteriore (o adenoipofisi) e quella posteriore (o neuroipofisi). Adenoipofisi e neuroipofisi differiscono per funzionalità e caratteristiche istologiche e non solo per il tipo di ormoni che rilasciano.
L’adenoipofisi è una ghiandola endocrina che produce una serie di ormoni liberati nel circolo sistemico sotto lo stimolo di neurormoni (o releasing hormones). Tali neuromoni sono secreti da particolari neuroni posti nell’ipotalamo che raggiungono l’adenoipofisi attraverso il circolo portale epifisario.
La neuroipofisi invece non si può considerare una ghiandola endocrina in senso stretto, in quanto consiste principalmente in fasci di assoni derivanti anch’essi da porzioni dell’ipotalamo che rilasciano i loro ormoni in un circuito di capillari e da qui vengono raccolti in vescicole (corpi di Herring) per poi essere rilasciati ed entrare in circolo.
In altri termini si può dire che l’adenoipofisi funziona come le altre ghiandole endocrine. che ricevono uno stimolo ormonale e a loro volta producono ormoni, mentre la neuroipofisi è sostanzialmente un “deposito” di ormoni prodotti direttamente da neuroni.

  • Gli ormoni sono messaggeri chimici rilasciati nel torrente circolatorio dalle ghiandole endocrine che agiscono su cellule che dispongono di un recettore specifico;
  • I neurormoni sono messaggeri chimici rilasciati da neuroni (nello specifico cellule neurosecretorie) nel torrente circolatorio che agiscono come ormoni;
  • I neurotrasmettitori sono mediatori chimici tra neuroni e tra neuroni e cellule; vengono rilasciati dal terminale assonico e agiscono su una cellula bersaglio dotata di apposito recettore. Da notare che vi sono sostanze, come la noradrenalina, che vengono considerate ormoni quando secrete da una ghiandola endocrina (dalle surrenali in questo caso) e neurotrasmettitori quando rilasciate da neuroni.

Il complesso ipotalamo-ipofisi si può considerare come il principale centro di controllo neuroendocrino in quanto controlla, in modo diretto (con gli ormoni rilasciati dalla neurooipofisi) o indiretto (con quelli rilasciati dalla adenoipofisi), le principali funzioni dell’organismo, ad eccezione del metabolismo del glucosio che viene controllato in sostanziale autonomia dal pancreas endocrino.

feedback asse ipotalamo-ipofisario

L’interazione tra ipotalamo ed ipofisi è regolata da complessi e articolati meccanismi di feedback. L’ipotalamo riceve input dal sistema nervoso centrale e, attraverso il rilascio di neurormoni, stimola la produzione di ormoni trofici (ACTH, TSH, ecc.) da parte dell’ipofisi. Essi a loro volta agiscono sulle altre ghiandole endocrine (surreni, tiroide, ecc.), stimolando la produzione di ormoni che agiscono sugli organi target. Il livello di questi ormoni circolanti viene rilevato dall’ipotalamo e dalla stessa ipofisi in funzione inibitoria. Questo circuito di feedback (ormoni “finali”, ipofisi, ipotalamo) viene denominato “a circuito lungo”; un meccanismo analogo si ha anche tra ipofisi e ipotalamo, detto “a circuito corto”, e a livello delle singole ghiandole endocrine.

Gli ormoni

Gli ormoni sono messaggeri chimici che vengono secreti dalle ghiandole endocrine, da neuroni e da una molteplicità di tessuti specializzati (colecistochina nel duodeno, eritropoietina dai reni, angiotensina I dal fegato, peptide natriuretico atriale dal cuore, ecc.) e svolgono fondamentali funzioni di controllo del metabolismo, dell’accrescimento, della sessualità e della riproduzione nonché della sfera comportamentale/emozionale (b).

Le varie componenti di un organismo mantengono l’omeostasi, rispondono agli stimoli, si difendono dai patogeni e si riproducono, integrando tre fondamentali sistemi di comunicazione: il sistema nervoso, quello endocrino e quello immunitario(c). Attraverso il sistema nervoso reagiamo rapidamente ad uno stimolo esterno (reazione fight and flight); il sistema immunitario controlla le risposte agli agenti patogeni (anche questi sono “stimoli”); il sistema endocrino ha una funzione di regolazione, stimolo e interazione sul medio termine, sia nei confronti del sistema nervoso (si pensi all’adrenalina, agli ormoni sessuali) che del sistema immunitario.

La comunicazione cellulare può avvenire per contatto diretto o mediante mediatori chimici che raggiungono la cellula dove si legano a specifici recettori e, attraverso una cascata di eventi biochimici (trasduzione del segnale) inducono una risposta. Si distinguono quattro tipi fondamentali di comunicazione cellulare attuata tramite mediatori chimici:

  • quando una cellula invia un segnale a sé stessa si parla di comunicazione autocrina. È la stessa cellula che secerne un mediatore e dispone del ricettore specifico;
  • quando una cellula invia segnali a cellule nelle immediate vicinanze si parla di comunicazione paracrina. Nel caso di comunicazione autocrina o paracrina i messaggeri vengono trasportati nel liquido interstiziale (è il caso di citochine del sistema immunitario);
  • quando il mediatore chimico viene rilasciato dal terminale assonico di un neurone nello spazio sinaptico per la comunicazione tra neuroni o tra neuroni e cellule si parla di neurotrasmettitori e, in alcuni casi la sostanza rilasciata è anche considerata come un ormone (es. noradrenalina);
  • si parla di comunicazione endocrina quando il mediatore chimico, un ormone, viene rilasciato da una ghiandola endocrina, entra nel torrente circolatorio e da lì raggiunge il suo bersaglio che può trovarsi anche a notevole distanza dal punto di secrezione. Un caso particolare riguarda i neurormoni che sono secreti da neuroni invece che da una ghiandola endocrina.

Gli ormoni possono essere classificati secondo diversi criteri: in base alla sede di produzione, alla loro struttura chimica o agli effetti che inducono (ormoni della crescita, ormoni sessuali, ecc.), ma sono due i tratti fondamentali che li caratterizzano:

  • ad ogni ormone corrisponde un recettore specifico sulle cellule bersaglio; vi sono, però, casi in cui un ormone viene riconosciuto da recettori di tipo diverso presenti su tessuti diversi, inducendo un diverso effetto sull’uno e sull’altro tessuto/organo (ad esempio l’adrenalina accelera il battito cardiaco, aumenta la frequenza respiratoria, ecc.);
  • gli ormoni possono essere riconosciuti da recettori di membrana o intracellulari a seconda della loro natura chimica. Gli ormoni steroidei sono lipofili, cioè si possono diffondere attraverso la membrana cellulare e raggiungono specifici recettori collocati nel citoplasma. Gli ormoni peptidici (es. insulina) o derivati da aminoacidi sono idrofili e come tali non penetrano la cellula ma vengono intercettati da recettori di membrana. La distinzione tra lipofili e idrofili concerne anche il fatto che gli ormoni idrofili vengono trasportati nel sangue legati a proteine mentre quelli idrofili no.

A seconda del tipo di recettore cui si legano gli ormoni si attivano processi diversi biochimici diversi, che si differenziano principalmente in termini di velocità di risposta:

  • gli ormoni steroidei agiscono a livello nucleare e comportano l’attivazione o la repressione di specifici geni (non in assoluto in quando è stato anche riconosciuto un meccanismo d’azione non genetico), quindi la risposta è generalmente lenta e durevole.
  • Gli ormoni peptidici e derivati da aminoacidi legandosi ad un recettore di membrana attivano una serie di reazioni biochimiche, che comportano degli effetti veloci ma transitori.

Gli ormoni vengono secreti in quantità molto piccole (ordine dei pg/ml, ng/ml) e vengono sempre secreti in modo pulsatile (es. seguendo ciclo circadiano, in relazione ai pasti) e questo aspetto rende le misurazioni degli stessi più problematiche.

Principali ghiandole endocrine e ormoni secreti

Nel seguito passiamo velocemente in rassegna le ghiandole endocrine, i principali ormoni che secernono e i loro principali effetti sull’organismo.

Ipotalamo (fattori di rilascio e inibizione)

L’ipotalamo rilascia una serie di ormoni che agiscono sull’adenoipofisi come fattori di stimolazione o inibizione. Schematicamente i fattori di rilascio sono: CRH → ACTH, TRH → TSH, GHRH → GH, tutti ormoni tropici a loro volta rilasciati dall’adenoipofisi. Tra i fattori inibitori, il PIF che inibisce il rilascio di prolattina e la somatostatina che inibisce il rilascio di GH.

Adenoipofisi (ipofisi anteriore)

La secrezione ormonale dell’adenoipofisi è controllata dai neurormoni rilasciati dall’ipotalamo, e rilascia i seguenti ormoni:

  • Ormone della crescita (o somatotropina, STH, GH): ormone peptidico la cui concentrazione ematica è maggiore nella fase dello sviluppo e decresce con l’età; ha un’azione complessa a livello metabolico e nella differenziazione cellulare dei muscoli scheletrici e delle ossa. Ipo- ed ipersecrezione nella fase dello sviluppo causano nanismo e gigantismo, rispettivemamente.
  • Prolattina: stimola la produzione di latte da parte della ghiandola mammaria.
  • Ormoni tropici: si tratta dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dell’ormone tireostimolante (TSH), che agiscono rispettivamente stimolando le surrenali (corticale) e la tiroide.
  • Ormoni tropici sessuali: l’ormone follicolostimolante (FSH), che stimola lo sviluppo dei follicoli e degli spermatozoi nel maschio; l’ormone luteinizzante (LH), che stimola l’ovulazione e la produzione di estrogeni e testosterone.

Neuroipofisi (ipofisi posteriore)

Funge da deposito e sede di rilascio in circolo dei neurormoni ipotalamici.

  • Ossitocina: stimola le contrazioni della muscolatura uterina durante il parto; è il tipico caso di rilascio ormonale in seguito a feedback positivo
  • Ormone antidiuretico (o vasopressina, ADH): agisce sui reni favorendo il riassorbimento tubulare di acqua; il diabete insipido è causato da una ridotta secrezione di questo ormone.

Epifisi (ghiandola pineale)

Si tratta di una piccola ghiandola endocrina situata al centro della scatola cranica che secerne principalmente melatonina, un ormone che regola il ritmo circadiano.

Tiroide

Collocata nella parte anteriore del collo, viene stimolata dal TSH secreto dall’ipofisi per la produzione degli ormoni tiroidei triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), agendo sul controllo del metabolismo basale, oltre ad influenzare numerose altre funzioni fisiologiche (ad es. sistema cardiovascolare, sintesi proteica, funzionalità renale, accrescimento, sviluppo del SNC, ecc.).

  • T3 e T4 sono ormoni (lipofili) prodotti dalle cellule follicolari della tiroide e rilasciati in circolo, legati a proteine di trasporto (es. albumina), anche se una piccola frazione resta libera (fT3 e fT4). T3 e T4 hanno una struttura chimica molto simile (T4 ha 4 atomi di iodio e T3 ne ha uno in meno). T4 è presente in circolo nel rapporto 80/20 ma la forma attiva è la T3 che viene ottenuta tramite una reazione biochimica a partire dal T4 a livello cellulare. Mentre l’emivita della T4 è piuttosto lungo (diversi giorni), quello della T3 è decisamente breve (ore): si può quindi pensare alla T4 come una sorta di deposito circolante della T3 (forma attiva).
  • La calcitonina è un ormone polipeptidico secreto dalle cellule parafollicolari della tiroide che, in concerto col paratormone (PTH) e la forma attiva della vitamina D (calcitriolo), agisce a livello renale ed osseo regolando l’omeostasi di calcio e fosforo.

Paratiroidi

Sono quattro piccole ghiandole collocate posteriormente alla tiroide che secernono il paratormone (PTH), la cui funzione principale è quella del mantenimento dell’omeostasi del calcio agendo a livello renale e osseo.

Ghiandole surrenali

Sono due ghiandole collocate superiormente ai reni e distinte in una zona corticale esterna e una midollare interna, ognuna delle quali secerne specifici ormoni.
La zona glomerulare della corticale secerne aldosterone (mineralcorticoide) e la zona fascicolata della coricale, invece, è deputata alla produzione del cortisolo (glucocorticoide). Vi è poi una zona reticolare che secerne androgeni ed estrogeni in piccola quantità.

  • Il cortisolo, il più noto degli steroidi, è prodotto sotto lo stimolo dell’ACTH e ha una serie di funzioni sistemiche tra cui un’azione immunosoppressiva e antinfiammatoria, oltre a diversi effetti a livello metabolico (es aumento della glicemia).
  • La secrezione dell’aldosterone è principalmente controllata dal sistema RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone) e agisce a livello tubulare renale nella regolazione del livello di sodio, potassio e dei fluidi extracellulari; ha, inoltre, effetto sulla regolazione della pressione sanguigna.

Nella porzione midollare dei surreni (cellule cromaffine) vengono sintetizzate, immagazzinate e rilasciate le catecolamine (adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina e, marginalmente, dopamina). Da notare che queste molecole vengono anche considerate come neurotrasmettitori quando sono secrete dalle terminazioni nervose. La secrezione di catecolamine avviene in risposta a stimoli nervosi.

  • Adrenalina e noradrenalina sono ormoni che intervengono nella reazione di fight or flight attraverso lo stimolo all’aumento della gittata cardiaca, della pressione arteriosa, e della frequenza respiratoria, agendo come vasocostrittore o vasodilatatore selettivo per favorire l’apporto di sangue ai tessuti “essenziali”, aumentando l’apporto energetico agli organi vitali (aumento della glicemia), ecc. L’adrenalina viene secreta in risposta a stimoli di bassa intensità mentre la noradrenalina in risposta a stimoli maggiori.

Pancreas

Il pancreas è una grossa ghiandola collocata nella cavità addominale con una doppia funzionalità: esocrina, per la produzione degli enzimi digestivi (amilasi, lipasi, tripsina, ecc.), ed endocrina, per la produzione e secrezione di ormoni che regolano l’omeostasi del glucosio (insulina e glucagone). Sparse nel tessuto esocrino del pancreas si trovano delle piccole formazioni rotondeggianti (isole del Langerhans) che al loro interno racchiudono due tipi di cellule: le cellule alfa secernenti glucagone e le cellule beta secernenti insulina; vi sono poi altri tipi cellulari che secernono somatostatina e altri ormoni che intervengono nel processo digestivo (es. grelina).

  • L’insulina è un ormone derivato da aminoacidi con capacità ipoglicemizzante, cioè abbassa il livello di glicemia, mentre il glucagone contribuisce al suo innalzamento (in sinergia con cortisolo ed epinefrina). Le cellule beta provvedono alla sintesi, all’immagazzinamento in vescicole citoplasmatiche e al rilascio per esocitosi dell’insulina; la secrezione dell’insulina è principalmente legata alla captazione dei livelli di glucosio ematico (trasportatori GLUT2) (d), anche se sono stati individuati diversi altri meccanismi regolatori (nervosi, ormoni secreti dall’apparato digerente, ecc.). La secrezione dell’insulina, che è fortemente legata all’assunzione di cibo, comporta essenzialmente l’aumento di captazione di glucosio da parte del fegato (↑ glicogenesi, ↓ gluconeogenesi) e da parte dei tessuti (muscoli, ecc.); la secrezione di glucagone, stimolata in condizioni fisiologiche da una diminuzione del livello ematico del glucosio, agisce anch’essa sul fegato (↑ glicogenolisi, ↑ gluconeogenesi).
  • Il glucagone, come accennato, agisce in senso opposto all’insulina (iperglicemizzante), essendo in grado di stimolare la mobilizzazione del glucosio dai diversi comparti in cui viene immagazzinato. L’attività secretoria delle cellule alfa è anch’essa regolata da meccanismi di feedback, sostanzialmente dipendenti dal glucosio ematico; da notare che l’azione iperglicemizzante del glucagone è sinergica con quella del cortisolo e dell’epinefrina.

Gonadi (ovaie, testicoli)

Nella femmina le ovaie producono estrogeni e progesterone (sotto lo stimolo di FSH e LH); nel maschio, i testicoli producono testosterone (sotto lo stimolo di LH) …ma dato che i gatti maschi e femmine, vanno quasi sempre sterilizzati, possiamo risparmiarci questa parte :-)

Altri organi e tessuti con funzioni endocrine

Come accennato accanto alle ghiandole endocrine propriamente dette o a componenti endocrine di altre ghiandole (il pancreas endocrino), vi sono una grande varietà di altri organi e tessuti che secernono sostanze che vengono considerati ormoni per una o più delle loro caratteristiche: nel seguito ne accenniamo sommariamente.

Reni - eritropoietina

Secreta principalmente dalla corticale del rene (e in piccola parte dal fegato) è un ormone il cui effetto principale è lo stimolo alla proliferazione e alla differenziazione dei progenitori degli eritrociti presenti nel midollo osseo (e). In condizioni normali i livelli di eritropoietina sierica sono molto bassi e si innalzano rapidamente in presenza di ipossia o emorragia. La carenza di eritropoietina è la causa principale di anemia nei soggetti con insufficienza renale cronica; viene, invece, secondariamente prodotta nelle neoplasie (eritrocitosi paraneoplastica).
Inoltre, il rene, come organo centrale del RAAS, è sede di produzione della renina, responsabile della conversione dell’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I e infine in angiotensina II dall’enzima ACE a livello polmonare.

Fegato – angiotensinogeno, IGF-1, trombopoietina

L’IGF-1 o fattore di crescita insulino-simile è un ormone prodotto da fegato e da diversi altri tessuti con azione paracrina che opera in sinergia con il GH (asse GH – IGF-1).
La trombopoietina stimola la produzione di piastrine (in modo analogo all’eritropoietina) agendo sui megacariociti (precursori delle piastrine).
Il fegato è anche sede della produzione di angiotensinogeno, che è il precursore della cascata del RAAS.

Cuore - peptidi natriuretici

I peptidi natriuretici, atriale e ventricolare (detto anche cerebrale in quanto era stato identificato inizialmente nel cervello), sono due ormoni sintetizzati, immagazzinati e secreti principalmente dai miociti dell’atrio e del ventricolo in risposta ad uno strato ipertensivo e ad un sovraccarico volumetrico (f). Agiscono sia a livello dei vasi sanguigni, inducendo vasodilatazione, che a livello renale, incrementando il GFR e favorendo natriuresi e diuresi.

Gastroenterico – colecistochinina, gastrine, ecc.

Il tratto gastrointestinale (stomaco, duodeno, piccolo intestino) è sede di produzione di diversi ormoni che intervengono nel processo digestivo (colecistochinina che promuove il rilascio degli enzimi epatici e la secrezione biliare, gastrina e secretina che controllano l’acidità dello stomaco, ecc.).

Timo – ormoni timici

Il timo, organo primario del sistema linfatico, si può anche considerare una ghiandola endocrina in quanto sede di produzione di alcuni ormoni quali timosina, timopoietina e timolina implicati nella maturazione dei linfociti T e in non del tutto chiarite interazioni con il sistema nervoso e l’asse HPA.

Cute – precursori vitamina D

Il colesterolo presente a livello cutaneo viene convertito in colicalciferolo sotto l’azione delle radiazioni ultraviolette; subisce una prima trasformazione nel fegato e assume la forma attiva di calcitriolo (o vitamina D3) a livello renale. Tra le diverse funzioni del calcitriolo ricordiamo l’assorbimento del calcio a livello intestinale e il ruolo nell’omeostasi del calcio nelle ossa.

Ossa scheletriche – fattori di crescita dei fibrobasti

Secreti in risposta all’innalzamento dei livelli di calcitriolo, agiscono a livello renale limitando la conversione da 25-idrossicolicalciferolo (prodotto della conversone a livello epatico del colicalciferolo) a calciferolo e favorendo l’escrezione di fosforo.

Tessuto adiposo – adipochine

Si tratta di sostanze rilasciate dai tessuti adiposi assieme a citochine pro-infiammatorie (TNF alfa, IL6), che svolgono anche una funzione ormonale agendo sul metabolismo di glucidi e lipidi.

Tessuti vari – eicosanoidi

Si tratta di un insieme di sostanze (prostaglandine, leucotrieni, ecc.) derivati dall’acido arachidonico secreti da una molteplicità di tessuti che esercitano funzioni anche molto diverse tra cui quella di mediatori dell’infiammazione. Sono ad azione paracrina e vengono a volte classificati come ormoni.

Fonti:

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