Cenni di endocrinologia

25/07/2020

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L’endocrinologia è quella branca della medicina che studia il sistema endocrino; poiché da oltre sessant’anni si è scoperto che il sistema nervoso centrale esercita una funzione di controllo sulla secrezione ormonale (asse ipotalamo-ipofisario in primis), si è sviluppata la neuroendocrinologia, che si è focalizzata sullo studio di queste complesse relazioni tra il rilascio di ormoni e stimoli ambientali/sociali, risposta allo stress, riproduzione, ecc. (1) …ma in questa sede restiamo agli elementi fondamentali.

Il sistema endocrino svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’organismo, nella riproduzione, nel metabolismo energetico, nel mantenimento dell’omeostasi, nella risposta agli stimoli esterni (stress, reazione “fight and flight”). È costituito da un insieme di ghiandole che secernono ormoni che si possono considerare come effettori del sistema endocrino.

Schema generale del flusso ormonale

Nello schema che segue viene schematizzato il flusso ormonale, le ghiandole secernenti e gli organi bersaglio su cui agiscono e le funzioni che controllano: è uno schema necessariamente molto sommario ed incompleto. Come si può vedere l’asse ipotalamo-ipofisario ricopre un ruolo centrale nel sistema in quanto rappresenta il punto di interazione tra cervello/sistema nervoso e sistema endocrino.

Schema del flusso ormonale

E’ importante notare, che, ad eccezione del pancreas che regola la produzione di insulina in modo sostanzialmente autonomo sulla base del livello di glicemia, l’azione secretoria delle principali ghiandole endocrine dipende dai segnali provenienti dall’ipofisi a sua volta stimolata dall’ipotalamo, che riceve ed integra i segnali provenienti dall’esterno e dall’interno dell’organismo.

Omeostasi e meccanismi di feedback

Per omeostasi si intende il mantenimento di un equilibrio interno a livello cellulare, di organi/tessuti e dell’intero organismo a fronte di fattori perturbanti di origine esogena o endogena; quando uno o più parametri assumono valori al di fuori degli intervalli di riferimento, l’intero organismo ne risulta compromesso e va incontro a malattia o decesso. Il pH del sangue, la saturazione di ossigeno, la pressione sanguigna, la temperatura corporea sono altrettanti esempi di parametri che possono variare per cause interne o esterne (si pensi banalmente all’esposizione a basse o alte temperature ambientali) e che vengono controllati con meccanismi diversi. Ad esempio, il pH del sangue deve restare rigorosamente in un range molto ristretto (7.35-7.45 nell’uomo) e viene controllato dai sistemi tampone, dalla respirazione e dai reni: i sistemi tampone sono reazioni chimiche ad azione molto rapida, la respirazione agisce in modo tempestivo ma più lento, il rene a medio termine.

I sistemi che garantiscono l’omeostasi constano di tre elementi fondamentali: sensori che rilevano la variazione di un dato parametro, un centro di controllo e uno o più meccanismi effettori (come nell’esempio del pH ematico con modalità e tempi di azione diversi). La quasi totalità dei meccanismi di regolazione è basata sul meccanismo del feedback negativo che comporta un cambiamento volto a contrastare lo stimolo iniziale. Ad esempio, ad un aumento della pressione sanguigna l’organismo risponde con la vasodilatazione; ad una diminuzione dell’ossigenazione si risponde aumentando la frequenza respiratoria e così via. Al contrario, il feedback positivo causa un’intensificazione del fenomeno rilevato; non è un sistema di controllo ed entra in funzione solo in casi particolari, l’aumento delle contrazioni uterine durante il parto ne è un esempio.

La prontezza della risposta è determinata da due elementi: la velocità di trasmissione del segnale e la tipologia stessa della risposta. Il sistema nervoso autonomo e volontario rispondono velocemente, tramite stimoli elettrici e neurotrasmettitori ; il sistema endocrino è più lento in quanto gli ormoni (messaggeri chimici) che vengono rilasciati in circolo devono raggiungere le cellule bersaglio e solitamente agiscono attraverso l’attivazione o la soppressione di specifici geni. Tale meccanismo non ha un effetto immediato.

Il sistema endocrino nel suo insieme lo si può pensare come un sistema per il controllo dell’omeostasi “lento”, che si basa principalmente sul meccanismo del feedback negativo ed è in gran parte governato dall’ipotalamo, che agisce come centro di controllo.

Asse ipotalamo-ipofisario

L’ipotalamo, una piccola ma importantissima struttura dell’encefalo, collocata indicativamente alla base del cervello sopra l’ipofisi e il tronco encefalico, costituisce il punto di connessione tra sistema nervoso e sistema endocrino.
L’ipofisi è una ghiandola endocrina posta in prossimità dell’ipotalamo suddivisa in due lobi: l’ipofisi anteriore (o adenoipofisi) e quella posteriore (o neuroipofisi). Adenoipofisi e neuroipofisi differiscono per funzionalità e caratteristiche istologiche e non solo per il tipo di ormoni che rilasciano.
L’adenoipofisi è una ghiandola endocrina che produce una serie di ormoni liberati nel circolo sistemico sotto lo stimolo di neurormoni (o releasing hormones). Tali neuromoni sono secreti da particolari neuroni posti nell’ipotalamo che raggiungono l’adenoipofisi attraverso il circolo portale epifisario.
La neuroipofisi invece non si può considerare una ghiandola endocrina in senso stretto, in quanto consiste principalmente in fasci di assoni derivanti anch’essi da porzioni dell’ipotalamo che rilasciano i loro ormoni in un circuito di capillari e da qui vengono raccolti in vescicole (corpi di Herring) per poi essere rilasciati ed entrare in circolo.
In altri termini si può dire che l’adenoipofisi funziona come le altre ghiandole endocrine. che ricevono uno stimolo ormonale e a loro volta producono ormoni, mentre la neuroipofisi è sostanzialmente un “deposito” di ormoni prodotti direttamente da neuroni.

Il complesso ipotalamo-ipofisi si può considerare come il principale centro di controllo neuroendocrino in quanto controlla, in modo diretto (con gli ormoni rilasciati dalla neurooipofisi) o indiretto (con quelli rilasciati dalla adenoipofisi), le principali funzioni dell’organismo, ad eccezione del metabolismo del glucosio che viene controllato in sostanziale autonomia dal pancreas endocrino.

Feedback asse ipotalamo-ipofisario

L’interazione tra ipotalamo ed ipofisi è regolata da complessi e articolati meccanismi di feedback. L’ipotalamo riceve input dal sistema nervoso centrale e, attraverso il rilascio di neurormoni, stimola la produzione di ormoni trofici (ACTH, TSH, ecc.) da parte dell’ipofisi. Essi a loro volta agiscono sulle altre ghiandole endocrine (surreni, tiroide, ecc.), stimolando la produzione di ormoni che agiscono sugli organi target. Il livello di questi ormoni circolanti viene rilevato dall’ipotalamo e dalla stessa ipofisi in funzione inibitoria. Questo circuito di feedback (ormoni “finali”, ipofisi, ipotalamo) viene denominato “a circuito lungo”; un meccanismo analogo si ha anche tra ipofisi e ipotalamo, detto “a circuito corto”, e a livello delle singole ghiandole endocrine.

Gli ormoni

Gli ormoni sono messaggeri chimici che vengono secreti dalle ghiandole endocrine, da neuroni e da una molteplicità di tessuti specializzati (colecistochina nel duodeno, eritropoietina dai reni, angiotensina I dal fegato, peptide natriuretico atriale dal cuore, ecc.) e svolgono fondamentali funzioni di controllo del metabolismo, dell’accrescimento, della sessualità e della riproduzione nonché della sfera comportamentale/emozionale (2).

Le varie componenti di un organismo mantengono l’omeostasi, rispondono agli stimoli, si difendono dai patogeni e si riproducono, integrando tre fondamentali sistemi di comunicazione: il sistema nervoso, quello endocrino e quello immunitario(3). Attraverso il sistema nervoso reagiamo rapidamente ad uno stimolo esterno (reazione fight and flight); il sistema immunitario controlla le risposte agli agenti patogeni (anche questi sono “stimoli”); il sistema endocrino ha una funzione di regolazione, stimolo e interazione sul medio termine, sia nei confronti del sistema nervoso (si pensi all’adrenalina, agli ormoni sessuali) che del sistema immunitario.

...la comunicazione cellulare

La comunicazione cellulare può avvenire per contatto diretto o mediante mediatori chimici che raggiungono la cellula dove si legano a specifici recettori e, attraverso una cascata di eventi biochimici (trasduzione del segnale) inducono una risposta. Si distinguono quattro tipi fondamentali di comunicazione cellulare attuata tramite mediatori chimici:

  • quando una cellula invia un segnale a sé stessa si parla di comunicazione autocrina. È la stessa cellula che secerne un mediatore e dispone del ricettore specifico;
  • quando una cellula invia segnali a cellule nelle immediate vicinanze si parla di comunicazione paracrina. Nel caso di comunicazione autocrina o paracrina i messaggeri vengono trasportati nel liquido interstiziale (è il caso di citochine del sistema immunitario);
  • quando il mediatore chimico viene rilasciato dal terminale assonico di un neurone nello spazio sinaptico per la comunicazione tra neuroni o tra neuroni e cellule si parla di neurotrasmettitori e, in alcuni casi la sostanza rilasciata è anche considerata come un ormone (es. noradrenalina);
  • si parla di comunicazione endocrina quando il mediatore chimico, un ormone, viene rilasciato da una ghiandola endocrina, entra nel torrente circolatorio e da lì raggiunge il suo bersaglio che può trovarsi anche a notevole distanza dal punto di secrezione. Un caso particolare riguarda i neurormoni che sono secreti da neuroni invece che da una ghiandola endocrina.

Gli ormoni possono essere classificati secondo diversi criteri: in base alla sede di produzione, alla loro struttura chimica o agli effetti che inducono (ormoni della crescita, ormoni sessuali, ecc.), ma sono due i tratti fondamentali che li caratterizzano:

A seconda del tipo di recettore cui si legano gli ormoni si attivano processi diversi biochimici diversi, che si differenziano principalmente in termini di velocità di risposta:

Gli ormoni vengono secreti in quantità molto piccole (ordine dei pg/ml, ng/ml) e vengono sempre secreti in modo pulsatile (es. seguendo ciclo circadiano, in relazione ai pasti) e questo aspetto rende le misurazioni degli stessi più problematiche.

Principali ghiandole endocrine e ormoni secreti

Nel seguito passiamo velocemente in rassegna le ghiandole endocrine, i principali ormoni che secernono e i loro principali effetti sull’organismo.

Ipotalamo (fattori di rilascio e inibizione)

L’ipotalamo rilascia una serie di ormoni che agiscono sull’adenoipofisi come fattori di stimolazione o inibizione. Schematicamente i fattori di rilascio sono: CRH → ACTH, TRH → TSH, GHRH → GH, tutti ormoni tropici a loro volta rilasciati dall’adenoipofisi. Tra i fattori inibitori, il PIF che inibisce il rilascio di prolattina e la somatostatina che inibisce il rilascio di GH.

Adenoipofisi (ipofisi anteriore)

La secrezione ormonale dell’adenoipofisi è controllata dai neurormoni rilasciati dall’ipotalamo, e rilascia i seguenti ormoni:

Neuroipofisi (ipofisi posteriore)

Funge da deposito e sede di rilascio in circolo dei neurormoni ipotalamici.

Epifisi (ghiandola pineale)

Si tratta di una piccola ghiandola endocrina situata al centro della scatola cranica che secerne principalmente melatonina, un ormone che regola il ritmo circadiano.

Tiroide

Collocata nella parte anteriore del collo, viene stimolata dal TSH secreto dall’ipofisi per la produzione degli ormoni tiroidei triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), agendo sul controllo del metabolismo basale , oltre ad influenzare numerose altre funzioni fisiologiche (ad es. sistema cardiovascolare, sintesi proteica, funzionalità renale, accrescimento, sviluppo del SNC, ecc.).

Paratiroidi

Sono quattro piccole ghiandole collocate posteriormente alla tiroide che secernono il paratormone (PTH), la cui funzione principale è quella del mantenimento dell’omeostasi del calcio agendo a livello renale e osseo.

Ghiandole surrenali

Sono due ghiandole collocate superiormente ai reni e distinte in una zona corticale esterna e una midollare interna, ognuna delle quali secerne specifici ormoni.
La zona glomerulare della corticale secerne aldosterone (mineralcorticoide) e la zona fascicolata della coricale, invece, è deputata alla produzione del cortisolo (glucocorticoide). Vi è poi una zona reticolare che secerne androgeni ed estrogeni in piccola quantità.

Nella porzione midollare dei surreni (cellule cromaffine) vengono sintetizzate, immagazzinate e rilasciate le catecolamine (adrenalina o epinefrina, noradrenalina o norepinefrina e, marginalmente, dopamina). Da notare che queste molecole vengono anche considerate come neurotrasmettitori quando sono secrete dalle terminazioni nervose. La secrezione di catecolamine avviene in risposta a stimoli nervosi.

Pancreas

Il pancreas è una grossa ghiandola collocata nella cavità addominale con una doppia funzionalità: esocrina, per la produzione degli enzimi digestivi (amilasi, lipasi, tripsina, ecc.), ed endocrina, per la produzione e secrezione di ormoni che regolano l’omeostasi del glucosio (insulina e glucagone). Sparse nel tessuto esocrino del pancreas si trovano delle piccole formazioni rotondeggianti (isole del Langerhans) che al loro interno racchiudono due tipi di cellule: le cellule alfa secernenti glucagone e le cellule beta secernenti insulina; vi sono poi altri tipi cellulari che secernono somatostatina e altri ormoni che intervengono nel processo digestivo (es. grelina).

Gonadi (ovaie, testicoli)

Nella femmina le ovaie producono estrogeni e progesterone (sotto lo stimolo di FSH e LH); nel maschio, i testicoli producono testosterone (sotto lo stimolo di LH) …ma dato che i gatti maschi e femmine, vanno quasi sempre sterilizzati, possiamo risparmiarci questa parte :-)

Altri organi e tessuti con funzioni endocrine

Come accennato accanto alle ghiandole endocrine propriamente dette o a componenti endocrine di altre ghiandole (il pancreas endocrino), vi sono una grande varietà di altri organi e tessuti che secernono sostanze che vengono considerati ormoni per una o più delle loro caratteristiche: nel seguito ne accenniamo sommariamente.

Reni - eritropoietina

Secreta principalmente dalla corticale del rene (e in piccola parte dal fegato) è un ormone il cui effetto principale è lo stimolo alla proliferazione e alla differenziazione dei progenitori degli eritrociti presenti nel midollo osseo (5). In condizioni normali i livelli di eritropoietina sierica sono molto bassi e si innalzano rapidamente in presenza di ipossia o emorragia. La carenza di eritropoietina è la causa principale di anemia nei soggetti con insufficienza renale cronica; viene, invece, secondariamente prodotta nelle neoplasie (eritrocitosi paraneoplastica).
Inoltre, il rene, come organo centrale del RAAS, è sede di produzione della renina, responsabile della conversione dell’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) in angiotensina I e infine in angiotensina II dall’enzima ACE a livello polmonare.

Fegato – angiotensinogeno, IGF-1, trombopoietina

L’IGF-1 o fattore di crescita insulino-simile è un ormone prodotto da fegato e da diversi altri tessuti con azione paracrina che opera in sinergia con il GH (asse GH – IGF-1).
La trombopoietina stimola la produzione di piastrine (in modo analogo all’eritropoietina) agendo sui megacariociti (precursori delle piastrine).
Il fegato è anche sede della produzione di angiotensinogeno, che è il precursore della cascata del RAAS.

Cuore - peptidi natriuretici

I peptidi natriuretici, atriale e ventricolare (detto anche cerebrale in quanto era stato identificato inizialmente nel cervello), sono due ormoni sintetizzati, immagazzinati e secreti principalmente dai miociti dell’atrio e del ventricolo in risposta ad uno strato ipertensivo e ad un sovraccarico volumetrico (6). Agiscono sia a livello dei vasi sanguigni, inducendo vasodilatazione, che a livello renale, incrementando il GFR e favorendo natriuresi e diuresi .

Gastroenterico – colecistochinina, gastrine, ecc.

Il tratto gastrointestinale (stomaco, duodeno, piccolo intestino) è sede di produzione di diversi ormoni che intervengono nel processo digestivo (colecistochinina che promuove il rilascio degli enzimi epatici e la secrezione biliare, gastrina e secretina che controllano l’acidità dello stomaco, ecc.).

Timo – ormoni timici

Il timo, organo primario del sistema linfatico, si può anche considerare una ghiandola endocrina in quanto sede di produzione di alcuni ormoni quali timosina, timopoietina e timolina implicati nella maturazione dei linfociti T e in non del tutto chiarite interazioni con il sistema nervoso e l’asse HPA.

Cute – precursori vitamina D

Il colesterolo presente a livello cutaneo viene convertito in colicalciferolo sotto l’azione delle radiazioni ultraviolette; subisce una prima trasformazione nel fegato e assume la forma attiva di calcitriolo (o vitamina D3) a livello renale. Tra le diverse funzioni del calcitriolo ricordiamo l’assorbimento del calcio a livello intestinale e il ruolo nell’omeostasi del calcio nelle ossa.

Ossa scheletriche – fattori di crescita dei fibrobasti

Secreti in risposta all’innalzamento dei livelli di calcitriolo, agiscono a livello renale limitando la conversione da 25-idrossicolicalciferolo (prodotto della conversone a livello epatico del colicalciferolo) a calciferolo e favorendo l’escrezione di fosforo.

Tessuto adiposo – adipochine

Si tratta di sostanze rilasciate dai tessuti adiposi assieme a citochine pro-infiammatorie (TNF alfa, IL6), che svolgono anche una funzione ormonale agendo sul metabolismo di glucidi e lipidi.

Tessuti vari – eicosanoidi

Si tratta di un insieme di sostanze (prostaglandine, leucotrieni, ecc.) derivati dall’acido arachidonico secreti da una molteplicità di tessuti che esercitano funzioni anche molto diverse tra cui quella di mediatori dell’infiammazione. Sono ad azione paracrina e vengono a volte classificati come ormoni.

Fonti:

Livia Ferro, DVM; resident ECVIM-CA Oncology; Anicura Ist Vet Novara

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