Test multipli nel contesto clinico

30/10/2020

Articolo correlato: Test di screening e diagnostici: alcune considerazioni

Per un'introduzione ai concetti di sensibilità (Se), specificità (Sp), gold standard e valore predittivo dei test rimandiamo all'articolo "Test di screening e diagnostici"; nel seguito affronteremo le problematiche legate alla somministrazione ripetuta dei test e ai criteri di valutazione complessiva in contesto diagnostico/clinico.

Se esistesse il test perfetto (Se=100%, Sp=100%) non ci si porrebbe il problema ma il test perfetto non esiste né potrà mai esistere se non altro perché la condizione di salute/malattia è un continuum, dipende dalla fisiopatologia dell’agente e il ricondurla ad un dato binario (sano vs malato) è una necessaria semplificazione. Questo a prescindere dalla disponibilità di strumenti tecnici in grado di identificare con certezza “matematica” la presenza o l’assenza di quel determinato marker; aggiungiamo ancora che i marker di malattia vanno individuati e questo è compito della ricerca biomedica e non dell’epidemiologia e della statistica.

Nella pratica clinica si ricorre comunemente all’utilizzo combinato di più metodiche per arrivare alla diagnosi: ad esempio il medico ausculta il paziente e poi decide se è opportuno o meno fare uno studio radiografico; oppure, nel caso di un paziente itterico si manda il campione di siero in laboratorio e si fa un’eco addome.
Nel primo caso si adotta una modalità seriale: se la prima valutazione (l’auscultazione) è positiva (indicativa di malattia) si procede con una seconda (radiografia) di conferma/approfondimento; nel secondo si adotta una modalità parallela: si fanno due indagini indipendenti (l’esame biochimico e l’ecografia) che poi verranno valutati assieme.

Con i test che danno un risultato binario (positivo/negativo), sia in ambito di screening che diagnostico si può adottare un approccio analogo per migliorare l’accuratezza dell’indagine e restringere il margine di incertezza conseguente ai limiti di sensibilità e specificità del singolo test.
A seconda delle circostanze e dell’obiettivo dell’indagine si può adottare la modalità seriale o parallela interpretando in modo opportuno i risultati.

Vedremo che con la metodica dei test multipli si può migliorare il dato complessivo di sensibilità e specificità (e VPP/VPN), ma al di là del dato statistico, usando test diverso si può raggiungere l’obiettivo di una maggiore accuratezza indagando la malattia con tecniche diverse e/o ricercando marker diversi: ad esempio ricercando l’anticorpo e l’antigene di un dato patogeno, oppure la proteina antigenica e la conferma molecolare del DNA/RNA virale (PCR).

Test multipli in serie

Si tratta di sottoporre o meno un paziente ad un secondo test in conseguenza del risultato del primo test. È una tecnica che risponde alla domanda: “risulto malato, ma sono davvero malato?”, cioè punta a contenere il numero dei falsi positivi, quindi ad aumentare la specificità.

In contesto diagnostico l’utilizzo di questa metodica è abbastanza intuitivo: ho un test positivo e voglio la conferma della positività, magari con un test più costoso e/o invasivo. Esempi: faccio un test anticorpale per la filaria (poco costoso) e se positivo faccio anche il test molecolare (PCR, più costosa) di conferma; se ho il sospetto clinico di una forma secca di FIP faccio prima una PCR su feci e se positiva la ripeto sul liquido cerebrospinale (ugualmente costoso ma invasivo).

Solitamente il secondo test si effettua solo in presenza di un primo test positivo dando una interpretazione finale in logica AND (entrambi i test devono essere congruenti). Ma, nel caso in cui il primo test non ha sensibilità molto elevata, e/o il soggetto è a rischio per una determinata patologia, e/o il quadro clinico non è consistente col risultato ottenuto allora si fa comunque il secondo test con una interpretazione finale in logica OR (è positivo se uno dei due test è positivo). Ad esempio: il test rapido per FeLV è negativo ma il gatto presenta una marcata anemia non altrimenti spiegabile e si decide di fare comunque una PCR su DNA provirale: se questo secondo test risulta positivo allora il gatto è FeLV positivo (FeLV regressiva in questo caso).

In termini matematici si può calcolare la sensibilità e la specificità complessiva dei test multipli in serie con la seguente formula:

Sensibilità (Set) e specificità (Spt) complessiva nei test seriali
Set = Se1 x Se2
Spt = Sp1 + Sp2 – (Sp1 x Sp2)

Ad esempio, con:
Test1: Se1 = 0.70, Sp1 = 0.80
Test2: Se2 = 0.80, Sp2 = 0.90
Avremo:
Set = 0.70 x 0.80 = 0.56 ↓
Spt = 0.80 + 0.90 – (0.80 x 0.90) = 0.98 ↑

La formula è indipendente dal fatto che il test1 abbia Se e Sp inferiori al test2 ma ovviamente, e specie in contesto di screening, si somministra prima il test di costo e Sp/Sp inferiore a tutti e poi quello più costoso solo ai soggetti positivi.

Test multipli in parallelo

Si tratta di somministrare allo stesso paziente due o più test e valutarne l’esito complessivo secondo una modalità AND o OR; l’utilizzo dell’una o dell’altra modalità interpretativa è conseguente all’obiettivo di minimizzare i falsi negativi (aumentando la sensibilità complessiva) o i falsi positivi (aumentando la specificità complessiva).

La tecnica dei test in parallelo è indicata quando si ha necessità di avere una diagnosi in tempi rapidi o quando si utilizzano test a bassa sensibilità.

Quando ad un paziente vengono somministrati due test in parallelo abbiamo quattro possibili risultati: entrambi positivi o entrambi negativi (risultato complessivo concordante) oppure uno positivo e l’altro negativo (risultato complessivo discordante).

Se applichiamo un criterio interpretativo in OR (basta un risultato positivo per considerare il soggetto malato) otteniamo l’effetto di aumentare la sensibilità, cioè di ridurre la probabilità di falsi negativi.
Se al contrario applichiamo un criterio interpretativo in AND (entrambi i risultati devono essere positivi) otteniamo l’effetto di aumentare la specificità, cioè di ridurre la possibilità di falsi positivi.

Adottare l’uno o l’altro approccio interpretativo è conseguente al contesto diagnostico: ci sono circostanze in cui è preferibile considerare il paziente malato “rischiando” un falso negativo e altre in cui si deve essere “sicuri” di trovarsi effettivamente di fronte ad un soggetto malato (o ad un sano).
Se ad esempio un soggetto viene testato per un parassita intestinale si può benissimo consideralo positivo anche se non si è “sicurissimi” della sua effettiva positività in quanto il trattamento conseguente non presenta particolari rischi e/o effetti collaterali: si può quindi adottare l’approccio in OR che privilegia la sensibilità.
Se al contrario il soggetto viene valutato per un tumore si deve essere sicuro che si tratti effettivamente di un tumore perché il trattamento (chirurgico e/o chemioterapico) è invasivo e comporta non indifferenti effetti collaterali: si deve quindi adottare l’approccio in AND che privilegia la specificità.

In termini matematici si può calcolare la sensibilità e la specificità complessiva dei test multipli in parallelo in interpretazione OR con la seguente formula:

Sensibilità (Set) e specificità (Spt) complessiva nei test multipli in OR
Set = Se1 + Se2 – (Se1 x Se2)
Spt = Sp1 x Sp2

Ad esempio, con:
Test1: Se1 = 0.70, Sp1 = 0.80
Test2: Se2 = 0.80, Sp2 = 0.90
Avremo:
Set = 0.70 + 0.80 – (0.70 x 0.80)0 = 0.94 ↑
Spt = 0.80 x 0.90 = 0.72 ↓

Per i test multipli in parallelo in interpretazione AND la sensibilità complessiva è quella sopra riportata per i test seriali.

Esempio in caso di panleucopenia felina

Nei casi di panleucopenia felina si devono affrontare due contesti molto diversi: il sospetto diagnostico e la conferma della guarigione.

La panleucopenia felina è una patologia altamente infettiva, dai sintomi spesso aspecifici dove le seppur scarse possibilità di recupero dipendono dalla precocità del trattamento (isolamento, fluidoterapia, ecc.).
Gli animali clinicamente guariti restano escrettori del virus, e quindi contagiosi per un certo tempo (fino ad un mese): è quindi necessario mantenerli in isolamento fino a che non si sia “certificata” la cessazione dell'escrezione virale.
Sottolineiamo che questo è solo un esempio diuso dei test multipli e non certo un algoritmo diagnostico.

Contesto del sospetto diagnostico

Vista la necessità di isolamento, l’importanza di un trattamento tempestivo senza particolari controindicazioni è evidente come in questo caso si debba privilegiare la sensibilità alla specificità: meglio trattare comunque un falso positivo piuttosto che “farsi scappare” un falso negativo.
I test rapidi a disposizione sono poco sensibili ma possiamo utilizzarli in parallelo interpretandone il risultato in OR secondo la formula:

Set= Se1 + Se2 – (Se1 x Se2)

Quindi, supponendo una sensibilità dei test rapidi di 0.60 avremo:
Set = 0.60 + 0.60 – (0.60 x 0.60) = 0.84 ↑

Abbiamo quindi un miglioramento della sensibilità

Contesto della cessazione dell'escrezione virale

Il nostro gatto è clinicamente guarito, sta bene e verrebbe voglia di liberarlo ma sappiamo che può essere ancora infettivo e quindi dobbiamo essere certi della cessazione dell’escrezione virale.
Anche qui, magari per ragioni di costo, ricorriamo ai soliti test rapidi e poco sensibili, sempre in parallelo ma questa volta interpretiamo il risultato complessivo in AND: in questo caso dobbiamo privilegiare la specificità e la formula da applicare è la seguente.

Spt= Sp1 + Sp2 – (Sp1 x Sp2)

Quindi, supponendo una sensibilità dei test rapidi di 0.80 avremo:
Spt = 0.80 + 0.80 – (0.80 x 0.80) = 0.96 ↑

Abbiamo quindi un miglioramento della specificità.

Abbiamo quindi usato test uguali, a bassa sensibilità e specificità, in modalità multipla interpretando i risultati in OR e in AND a seconda degli obiettivi prioritari di sensibilità e specificità che i diversi contesti impongono.

Fonti:

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